In Folge 196 geht es um eine spannende Forschungsarbeit zur Myelinreparatur im progredienten Verlauf der MS. Unter Verabreichung von Medryson, einem Kortikosteroid, werden Astrozyten, spezielle Zellen des zentralen Nervensystems, dazu angeregt, verschiedene Aspekte der Remyelinisierung zu fördern.
Mein Interviewgast ist Dr. Markley Silva Oliveira Junior, der seine Doktorarbeit an der Heinrich-Heine-Universität zu diesem Thema geschrieben hat. Beim Schreiben allein blieb es allerdings nicht, Markley führte viele Experimente durch und fand erstaunliches über die Astrozyten heraus. Astrozyten wurden früher eher mit negativen Auswirkungen in Verbindung gebracht. In den Experimenten von Markley zeigte sich jedoch, dass diese Zellen einen entscheidenden Beitrag zur Reparatur leisten können.
Und da Medryson bereits ein zugelassenes Medikament im Bereich der Augenheilkunde ist, könnte es mit der Zulassung schneller gehen, sofern die erfolgreichen Ergebnisse aus Tierexperimenten, so auch für Menschen funktionieren.
Den Podcast habe ich Original in englischer Sprache aufgenommen und eine Mischung aus schriftlichen Antworten und Transkript des Interviews für die deutsche Übersetzung verwendet.
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Inhaltsverzeichnis
Vorstellung von Dr. Markley Silva Oliveira-Junior
Hallo zusammen. Ich freue mich, hier auf Einladung von Nele zu sein. Vielen Dank für die Einladung. Nun, ich bin ein sehr geehrter Brasilianer, Neurowissenschaftler, verheiratet, ich liebe das Wandern, Reisen, gutes Essen (ich bin ziemlich verwöhnt, weil ich Brasilianer bin, aber Frankreich und Italien haben es mir angetan) und natürlich das Zusammensein mit meinen Freunden und meiner Familie.
Persönliche Motivation für die Berufswahl
Menschen mit meinem Wissen zu helfen. Wissenschaftler zu sein bedeutet, genau das zu tun, und ich verwirkliche diese Motivation, während ich meine Karriere vorantreibe.
Menschen, die an einer neurodegenerativen Krankheit leiden, sind oft beidem ausgesetzt: der Krankheit des Körpers, während sie sich des Ganzen bewusst sind, oder dem Verlust ihrer selbst, während sie wichtige Dinge vergessen. Das ist ziemlich traurig, und zu denen zu gehören, die sich Gedanken machen und Lösungen für dieses Problem entwickeln, macht mich glücklicher.
Mechanismus der Myelinrepratur in MS-Patienten
Welche Rolle spielt die Forschung zur Remyelinisierung in der MS-Forschungsgemeinschaft?
Es gibt mehrere Gruppen in diesem Forschungsbereich, die sich im Wesentlichen mit der Förderung der Remyelinisierung durch eine Fülle von Instrumenten befassen. Menschliche Stammzelltherapie, krankheitsmodifizierende Therapien, medikamentöse Therapien und so weiter. Das ist ziemlich vielfältig.
Wie leicht oder schwer ist es für das zentrale Nervensystem, Myelin zu reparieren?
Es ist einfach, aber nicht leicht. Wir remyelinisieren das Gehirn während des Alterns immer wieder, und das ist normal, es passiert die ganze Zeit. Um neue Erinnerungen – also Synapsen – zu bilden oder eine Gewohnheit aufrechtzuerhalten, braucht man starke Synapsen und einen robusten Mechanismus der elektrischen Kommunikation zwischen Neuronen.
Damit das geschieht, muss die Remyelinisierung mit der Zeit erneuert und aufrechterhalten werden.
Sobald die Erinnerung oder Gewohnheit nicht mehr benötigt wird, werden neue Synapsen mit denselben Neuronen gebildet, und erneut ist eine Remyelinisierung oder Myelinisierung erforderlich. Bei Krankheiten, insbesondere bei MS, ist die Remyelinisierung aufgrund von Entzündungen und anderen Diskrepanzen im Hirnstoffwechsel jedoch schwach oder reicht nicht aus, um den Verlust von Zellen zu ersetzen.
Was muss geschehen, damit eine effiziente Remyelinisierung stattfinden kann?
Zunächst muss die Entzündung eingedämmt werden. Wir wissen, dass dies bei Tieren ein wichtiger Schritt ist, der reguliert werden muss, bevor die Remyelinisierung stattfinden kann. Die Regulierung des oxidativen Stresses, d. h. die Verringerung der Entzündung, kann z. B. die grundlegende Wiederherstellung des Myelins unterstützen. Die Aufrechterhaltung der Chronifizierung hängt jedoch mit der Erholung der Synapsen und dem Wiederaufbau des Gewebes zusammen.
Wie verändert sich die Fähigkeit zur Remyelinisierung im Laufe der Lebensspanne eines Menschen?
Es gibt Besonderheiten, mit denen man allein durch das Älterwerden konfrontiert wird. Die wichtigste ist, dass die Gliazellen, die mit den Blutgefäßen interagieren, sowohl die Astrozyten als auch die Mikroglia, Zellen, die es nur im Gehirn und im Rückenmark gibt und die mit dem Blut kommunizieren, mit zunehmendem Alter reaktiv werden, in diesem Fall also pro-inflammatorisch.
Zweitens nimmt die Expansionsfähigkeit der neuronalen Stammzellen in den Ventrikeln und im Hippocampus ab, was sich nicht nur auf die Bildung neuer Neuronen auswirkt, sondern beispielsweise auch auf neue Oligodendrozyten, die effizienter sein können als die alten, um neue Erinnerungen zu erhalten und zu erzeugen. Wenn man also älter wird, auch wenn man gesund ist, wird dies passieren, und wenn man einen ungesunden Lebensstil mit einem Mangel an Sonneneinstrahlung und wenig körperlicher Betätigung verbindet, hat man das Risiko, eine neurodegenerative Krankheit zu entwickeln.
Wie weit ist der komplexe Prozess der Remyelinisierung bisher verstanden?
Nun, nicht so tief, wie wir es uns wünschen. Was wir wissen, ist, dass, wenn eine Demyelinisierung auftritt und ein Axon noch erhalten ist, es Moleküle produziert, die Astrozyten und Mikroglia veranlassen, Oligodendrozytenvorläuferzellen (OPC) an die Stelle zurückzurufen, an der die Demyelinisierung stattgefunden hat. Dort reifen diese OPCs mit Unterstützung anderer reifer Oligos, die noch vorhanden sind, und auch Astrozyten heran und remyelinisieren dieses Axon, das einst demyelinisiert war.
Welche Zelltypen spielen beim Remyelinisierungsprozess eine wichtige Rolle?
Ich könnte hier eine ganze Reihe aufzählen, aber die wichtigsten sind alle Zellen im Gehirn, einschließlich der Leukozyten, die die Hirnhäute während der Entzündung umgeben.
Welche Rolle spielen die verschiedenen Arten von Astrozyten bei der Myelinreparatur?
Das ist ein sehr interessantes Thema, weil es seit 2016 mein Hauptforschungsgebiet ist. Astrozyten sind auf den ersten Blick und von Natur aus sehr unterschiedlich, das heißt, sie sind natürliche und formbare Zellen.
Ab hier beginnt das 1:1 Transkript vom Interview. Bis hierher waren die Antworten von Markley kurz zusammengefasst.
Auf welche speziellen Arten von Astrozyten hast du dich konzentriert und warum?
Die Astrozyten, die ich in meiner Doktorarbeit erforscht habe, sind zum Beispiel diejenigen, die für die Demyelinisierung verantwortlich sind und diejenigen, die dem Gehirn wahrscheinlich helfen, sich zu erholen. Wir haben 7 verschiedene Subtypen von Astrozyten gefunden, die das Corpus Callosum, den Gehirnbalken, bevölkern. Das Corpus callosum ist der reichhaltige Lipidbereich in unserem Gehirn, der beide Gehirnhälften miteinander verbindet und den Zugang nach vorne und hinten im Gehirn und natürlich auch nach oben und unten ermöglicht. Dadurch, und vor allem dank des Gehirns selbst, haben wir Zugriff… sie sind so groß. Sie gehen von einer Hemisphäre, sprich Gehirnhälfte, zur anderen und verbinden sie miteinander.
Das Interessante am Corpus callosum ist, dass wir dort nicht den Körper der Neuronen haben, sondern nur diese Verbindungsarme, die so groß sind, oder eher Beine, weil sie wirklich groß sind. Und das Interessante, was wir in meiner Forschung herausgefunden haben, ist, dass wir diese 7 verschiedenen Subtypen haben und einige von ihnen nur während des Demyelinisierungsprozesses vorhanden sind… Übrigens eine Sache, die ich besonders hervorheben muss, ist, dass ich mit chronischer Demyelinisierung gearbeitet habe. Bei chronischer Demyelinisierung gibt es manchmal nicht einmal Leukozyten oder weiße Zellen aus dem Blut, die im Gehirn etwas tun. Höchstwahrscheinlich interagieren nur die Gliazellen mit den Perizyten (eine Art Bindegewebszellen) oder anderen Subtypen von Zellen, die wir im Gehirn haben. Der gesamte Mechanismus ist somit anders.
Ich kann nicht sagen, dass es nur diese 7 Subtypen bei chronischen Erkrankungen gibt, auch weil ich gerade zwei verschiedene Teile des Gehirns untersucht habe. Wir wissen nicht, wie das zum Beispiel im Striatum geschieht. Das ist ein Bereich, in dem sich alle dopaminergen Neuronen befinden. Das sind diejenigen, die viel Dopamin produzieren und dem Kortex vermitteln, dass es ein Vergnügen ist, etwas zu tun und danach das Ergebnis zu sehen. Astrozyten sind anders, ich weiß also nicht, ob diese 7 Subtypen, die ich gefunden habe, auch in diesem Striatum vorkommen und ob sie in der akuten Phase auch vorhanden sind.
Was ich durch meine Arbeit weiß, ist ein wirklich kleiner Ausschnitt aus dem Ganzen, denn wir wissen eben nicht alles, was es dort gibt. Aber wir wissen, dass wir diese 7 Subtypen haben. Einige von ihnen sind während des Demyelinisierungsprozesses oder während des Remyelinisierungsprozesses vorhanden. Aber wir wissen, dass es ein Medikament gibt… Darüber können wir in den nächsten Fragen sprechen… das diese Subtypen erhöhen konnte.
Sie fördern tatsächlich die Remyelinisierung. Es war eines der… bahnbrechenden oder schönen Ergebnisse, die wir erzielen konnten. Es handelt sich um ein spezifisches Medikament, das diese Zellen, die die Remyelinisierung fördern, also die Astrozyten, dazu bringt, sich zu vermehren, und damit auch die Remyelinisierung. Und weil sie sich vermehrten und die Remyelinisierung ebenfalls stattfand, konnten wir feststellen, dass diese Zellen spezifisch sind. Diese drei Subtypen von Astrozyten, die wir identifiziert haben, haben Moleküle, die von ihnen exprimiert werden, die nirgendwo in der Literatur zu finden sind und die in der Lage sind, das Überleben von Oligodendrozyten, die Regeneration von Neuronen, die Geburt neuer Neuronen, Vorläuferzellen, die sich in Neuronen verwandeln können, neue Oligodendrozyten zu fördern.
Das ist ein Molekül im Besonderen, das Timp1 genannt wird. Und dieses Molekül ist deshalb so interessant, weil es eines der wenigen Moleküle ist, von denen wir wissen, dass sie, wenn sie von Astrozyten exprimiert werden, die Wiederherstellung des Myelins unterstützen. Und dieses Molekül war in der Lage, die Expression dieser Moleküle speziell in Astrozyten zu erhöhen. Das war also eines der schönen und guten Dinge, die wir über diese verschiedenen Subtypen von Astrozyten gefunden haben, im Gehirn, während der chronischen Remyelinisierung.
Welche Art von Experimenten hast du genutzt?
Da gibt es eine ganze Reihe von Dingen. Zunächst mussten wir ein Modell entwickeln, das die chronische Demyelinisierung bei Mäusen nachahmt. Es gibt ein Toxin namens Cuprizon, das ein Kupferchelator ist. Und als Kupferchelator bringt es alles durcheinander, was mit dem Mineralstoffwechsel in den Zellen zu tun hat.
Eine interessante Eigenschaft von Cuprizon ist jedoch, dass es einen Tropismus für Oligodendrozytenzellen aufweist. Es kann regulieren, sogar überregulieren, und zwar in einem spezifischen Weg, der mit der Entzündung zusammenhängt, nämlich dem Komplementweg. Und wenn diese beiden Dinge passieren, sterben die Oligodendrozyten ab. Das Absterben der Oligodendrozyten ist eines der Hauptmerkmale der chronischen Entwicklung der Multiplen Sklerose, und damit verbunden ist auch der Verlust von Myelin.
Wenn man diesen Prozess aufhält, bedeutet das, dass man eine Chronifizierung hat, und was wir mit den Mäusen machen, ist im Grunde, dass wir den Zeitraum, in dem sie Cuprizon erhalten, verlängern, und wie machen wir das? Wir füttern sie mit Cuprizon, also mit diesem Toxin, und die Mäuse fressen es während der wochenlangen Forschung. Wenn wir also Mäuse von 9 Wochen bis 14/34 Wochen mit Cuprizon füttern, werden sie eine chronische Demyelinisierung entwickeln. Und dann haben wir die andere Möglichkeit. Um das zu untersuchen, können wir viele verschiedene Untersuchungen durchführen, aber in meinem Fall habe ich die Gene untersucht, die mit Entzündung, Remyelinisierung, Demyelinisierung und einem Prozess im Besonderen zusammenhängen, den wir reaktive Astrogliose nennen. Das ist ein wirklich schwieriger Name, aber er bedeutet im Grunde, dass die Astrozyten reaktiv sind. Und mit reaktiv ist im Grunde gemeint, wenn man einen wirklich schlechten Tag bei der Arbeit hat und jemand hupt, wenn man im Straßenverkehr steht, und man ist einfach nur verärgert und jedes Benzin, das ausläuft, verwandelt sich in Feuer. Und so verhält sich ein Astrozyt, wenn er reaktiv ist. Er ist bereits so wütend, dass alles, was schief geht, ein großes Chaos anrichtet. So definiert man, dass ein Astrozyt reaktiv ist.
Und es gibt bestimmte Themen, die diese Zellen reaktiv werden lassen. Und eines davon ist Krankheit. Warum sie reaktiv werden, wissen wir nicht. Um herauszufinden, warum diese Zellen reaktiv sind, haben wir ihre Genexpression untersucht. Welche Gene werden in den von uns untersuchten Hirnregionen exprimiert, und wie steht es um die Astrozyten? Und wir haben auch dieses spezielle Experiment durchgeführt, das wir Immunfluoreszenz nennen, bei dem wir die Proteine, die diese Moleküle exprimieren, zum Leuchten bringen und Bilder mit dem Mikroskop aufnehmen.
Man kann also die Morphologie sehen, wo sie sich im Gehirn befinden und welche Proteinmoleküle sie exprimieren, und dann kann man diese Zellen auch quantifizieren. Man kann eine gesunde und eine kranke Maus nehmen und eine davon mit dem Medikament behandeln. Mit dieser Technik kann man unter dem Mikroskop feststellen, wie viele Zellen in diesem Bereich des Gehirns vermehrt oder vermindert sind. Wenn man sich diese verschiedenen Gruppen ansieht. Und das war im Grunde das, was wir in meiner Arbeit gemacht haben, nämlich die Anzahl der Zellen in verschiedenen Teilen des Gehirns zu quantifizieren, ob sie zu- oder abnehmen, wenn man sie mit bestimmten Medikamenten behandelt oder wenn man ihnen Cuprizon gibt, und dies mit der Krankheit und natürlich auch mit der Literatur zu korrelieren. Und dann kann man eine Geschichte erzählen. Manchmal keine gute Geschichte, manchmal eine gute Geschichte, aber… Ja.
Die Wirkung des Kortikosteroids Medryson auf die Myelinreparatur bei MS-Patienten
Warum hast du in deiner Forschung das Kortikosteroid Medryson verwendet? Gab es einen bestimmten Hinweis darauf, dass es für die Remyelinisierung wirksam sein könnte?
Nun, wenn wir uns daran erinnern, wie Kortikosteroide bei MS-Patienten meistens eingesetzt werden… das hängt natürlich davon ab, wie die Ärzte die Behandlung angehen. Es ist im Grunde genommen eher auf Schübe ausgerichtet. Menschen, die zu lange an MS erkrankt sind, bekommen also in der Regel keine Kortikosteroide zur Behandlung. Das kann sich natürlich ändern, je nach dem Ansatz des jeweiligen Arztes, aber in der Regel bekommen Patienten mit chronifizierter MS keine Kortikosteroide. Das war also der erste Schritt: Versuchen wir, eine Klassifizierung der Moleküle vorzunehmen, die bei MS nicht mehr für den Einsatz von Kortikosteroiden untersucht werden.
Speziell für die Chronifizierung von Kortikosteroiden. Dann haben wir so genannte pharmakogenomische Bewertungen durchgeführt, d. h. wir haben die Pharmakologie dieses Moleküls und die Gene untersucht, die mit dieser pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang stehen. Und dann haben wir das alles in den Open Libraries untersucht, einem riesigen Institut auf der ganzen Welt. Sie verfügen über eine Datenbank mit den Genen, die diese Moleküle hochregulieren können. Und dann haben wir Untersuchungen an mehr als 1000 Molekülen durchgeführt. Wir kamen auf eine Liste von 5 Molekülen, die in der Lage waren, bestimmte Gene hochzuregulieren, von denen wir wissen, dass sie das Myelin und auch die Oligodendrozyten hochregulieren können, damit sie bei Schäden überleben. Und 1 dieser 5 war Medryson.
Ich habe diese 5 also während meiner Doktorarbeit untersucht, und Medryson war der Star der Show, wie ich sagen kann. Es war der Schlüssel, zumindest bei Zellen, nicht bei Tieren. Wir bekamen diese Zellen in einer Schale, kultivierten sie, kümmerten uns um sie, und wir konnten direkt sehen, was vor sich ging. Bei diesen Zellen, die wir mit Medryson behandelt haben, konnten wir durch Untersuchungen der Genexpression feststellen, dass es bestimmte Signalwege gibt, die diese Moleküle hochregulieren können. Sie stehen im Zusammenhang mit der Reifung der Oligodendrozyten und der Myelinisierung. Und Medryson war der beste davon. Ich denke, ich kann es so sagen. Auf diesem Gebiet ist es wichtig, dass dies geschieht. Wir haben uns also entschlossen, Medryson für diese verschiedenen Eigenschaften, die ich erklärt habe, herzustellen.
Welche Wirkung hat das Kortikosteroid Medryson auf Astrozyten und wie hilft es bei der Myelinreparatur?
Es gibt bestimmte Rezeptoren in Astrozyten, die auf Kortikosteroide ansprechen. Einer davon ist der gesamte Östrogen-Signalweg. Sobald dieser Weg in den Astrozyten aktiviert ist, können sie zum Beispiel Moleküle produzieren, die mit der Neuroprotektion zusammenhängen. Hirnregeneration, Oligodendrozyten-Ersatz, d. h. die Herstellung eines Oligodendrozyten, der den Platz des abgestorbenen Oligodendrozyten einnimmt. Und diese stehen im Zusammenhang mit Kortikosteroiden im Allgemeinen. Wir haben nicht wirklich erforscht, warum dieser spezifische Mechanismus durch Medryson in Astrozyten reguliert wird, aber wir wissen, dass diese Zelle die Reaktivität von Astrozyten verringern kann. Wenn du dich daran erinnerst, was ich über Reaktivität gesagt habe, bedeutet das im Grunde, dass diese Zellen weniger toxisch sind. Und das wissen wir.
Und das geschieht, weil Medryson die Expression bestimmter Gene in diesen Astrozyten verringert hat. Zum Beispiel der Komplement-Drei-Faktor (C3), der mit der Verstärkung der Apoptose zusammenhängt, d. h. wenn eine Zelle beschließt zu sterben, um nicht mehr zu leben, wird sie durch diesen Prozess, der Apoptose genannt wird, zerstört, und Medryson kann Astrozyten dazu bringen, die Expression von C3 in vitro zu verringern. Bei Tieren ist das nicht der Fall. Auf andere Weise kann es aber auch einen anderen Signalweg von Interleukin 6 verringern.
Sie haben wahrscheinlich schon davon gehört, dass Interleukin 6 auch eine wichtige Rolle bei MS in der akuten Phase der MS spielt. Wenn Interleukin 6 verringert wird, sehen wir weniger Schäden am Myelin. In dieser Studie konnten wir jedoch das Gegenteil beobachten, was wirklich interessant war. Obwohl man die Tiere mit Medryson behandelt, exprimieren die Astrozyten weiterhin C3 und die Interleukin 6-Werte sind hoch. Wir begannen also zu überlegen: „Ok, was ist hier los?“, und wir wissen, dass Interleukin 6 während des Chronifizierungsprozesses für diesen Prozess förderlich ist.
Und Astrozyten können diese Moleküle in höherer Konzentration exprimieren. So können zum Beispiel Synapsen neu gebildet werden, weil der ganze oxidative Stress abnimmt, wenn das Interleukin 6 ansteigt. Das ist der Chronifizierungsprozess, nicht der entzündlich, der hier stattfindet. Beides ist unterschiedlich. Und obwohl die Tiere mit Medryson behandelt wurden, exprimierten sie auch C3, das ist ihr Molekül, von dem wir wissen, dass es die Apoptose reguliert. Die Astrozyten exprimierten immer noch, so dass wir zu denken begannen: „Ok, diese Zellen sind vielleicht ein bisschen verrückt.“
Sie exprimieren Moleküle, von denen wir wissen und die in der Literatur als nicht vorteilhaft bezeichnet werden, aber sie exprimieren auch Moleküle, von denen wir wissen, dass sie vorteilhaft sind. Sie sind also hybrid. Was wir nicht wissen, ist, warum sie beide Moleküle exprimieren, obwohl sie für das Problem von Vorteil sind. Und genau das ist der Knackpunkt für den Verstand: Was aktiviert das Medikament eigentlich in diesen Zellen oder nicht? Das wissen wir nicht. Aber wir wissen, dass diese Zellen, die wir als Hybridzellen bezeichnen, eine Menge Moleküle exprimieren, die mit dem Schutz zusammenhängen. Medryson verstärkt diese Zellen, insbesondere in Astrozyten. Aber was genau Medryson mit diesen Zellen macht, wissen wir noch nicht. Wir werden das hoffentlich in naher Zukunft herausfinden, aber was wir bisher wissen, ist, dass Medryson diese Zellen in gewisser Weise weniger reaktiv und positiver für Reparaturen machen kann. Ich denke, ich kann es so sagen.
Kannst du die wichtigsten Ergebnisse deines Forschungsprojekts in Düsseldorf zusammenfassen?
Erstens konnten wir zeigen, dass Kortikosteroide auch während der Chronifizierung gute Dienste leisten können, zumindest bei Tieren. Das war ein bemerkenswerter Aspekt unserer Forschung. Es war das erste Mal, dass wir diesen Chronifizierungsprozess der Demyelinisierung gezeigt haben. Und es wurde gezeigt, dass Astrozyten auch während des Remyelinisierungsprozesses, während der Chronifizierung, wichtig sind. Sobald man diese Zellen reguliert, sobald die Reparatur stattfindet, werden auch diese Zellen moduliert. Sie können auch Moleküle exprimieren, von denen bekannt ist, dass sie für die Wiederherstellung des Myelins nützlich sind. Sie sind nicht nur schädlich, wie wir noch vor ein paar Jahren dachten. Damals sagte nämlich jeder, der über Astrozyten sprach, dass diese Zellen immer reaktiv sind und dazu da sind, das Myelin zu zerstören, wir müssen diese Zellen entfernen. Und jetzt wissen wir, dass sich die Situation verschlimmert, wenn man Astrozyten entfernt.
Der ganze Aspekt der Forschung mit Astrozyten und Mikroglia besteht also darin, diese Zellen wieder gesund zu machen, zumindest dafür zu sorgen, dass sie wieder richtig funktionieren, und durch die Verwendung von Medrysone konnten wir sehen, dass wir mit diesem Kortikosteroid zwei Dinge gleichzeitig erreichen können, was super cool ist. Wir können eine Remyelinisierung erreichen und auch die Astrozyten wieder glücklich machen. Zumindest erwarten wir, dass dies auch beim Menschen geschehen wird … natürlich sind das alles Daten aus der Tierforschung, aber vielleicht werden wir in naher Zukunft, in fünf Jahren, mehr Daten über Menschen mit MS und nach der Medikation sehen können, wie sie auf die Behandlung ansprechen. Denn auch das wird anders sein. Wir können noch nicht sagen, dass Medrysone das Heilmittel für MS ist. Ich glaube nicht, dass es das wirklich ist. Ich denke, dass es andere Ansätze gibt, die auf verschiedene Patienten ausgerichtet sein könnten, und wir haben gerade erst darüber gesprochen.
Diese Präzisionsmedizin ist notwendig. Es besteht die Hoffnung, dass Medryson wirklich Ressourcen bereitstellt. ein Molekül, das die Aufmerksamkeit des Unternehmens benötigt. Denn die Entwicklung eines neuen Medikaments… und das ist eigentlich das Spannendste an meiner Forschung, dass die Entwicklung eines neuen Medikaments vielleicht 17 Jahre dauern kann, und darüber habe ich hier noch nicht gesprochen, aber Medryson wurde eigentlich nicht zur Behandlung von MS entwickelt.
Medryson wurde entwickelt, um Augenentzündungen zu behandeln. Es ist ein Molekül, das von einem Pharmaunternehmen hergestellt wird, das auf Augenheilkunde spezialisiert ist, und es wurde entwickelt, um Entzündungen im Auge zu behandeln oder um Entzündungen nach Operationen zu verhindern. Was wir mit Medryson gemacht haben, war eine Umnutzung des Medikaments. Das bedeutet, dass wir ein Medikament, das bereits von der FDA oder der EMA in Europa für die Behandlung einer bestimmten Krankheit zugelassen ist, für die Forschung nutzen und neu positionieren.
So können wir einen neuen Weg einschlagen, damit dieses Molekül von diesen Verbänden für die Behandlung einer bestimmten Krankheit zugelassen werden kann. Bei MS ist das sehr wichtig, denn wenn man ein Medikament anfordert, kann man viel schneller sein als bei der Herstellung eines neuen Medikaments. Durch die Neupositionierung eines Medikaments kann man 10 bis 12 Jahre sparen. Das war eine der bemerkenswerten Erkenntnisse, die ich bei meinen Forschungen in Deutschland gewonnen habe.
Du hast gerade eine neue Stelle als wissenschaftlicher Berater bei Biolinker, einem brasilianischen Biotech-Unternehmen, angetreten. Was ist jetzt dein Schwerpunkt?
In meiner Position konzentriere ich mich jetzt auf die Neurowissenschaften. Ich berate also im Wesentlichen Kunden, Professoren, Ärzte oder Assistenzärzte, die bereit sind, sich mit MS zu befassen, die in ihrem Forschungsbereich neue biotechnologische Instrumente entwickeln wollen, um neue Behandlungen zu finden, neue Modelle für die Entwicklung dieser Krankheit, um dann neue Medikamente zu finden oder, wie wir es in unserem Unternehmen tun, neue Proteine zu entwickeln, und neue Proteine können auch neue Medikamente sein.
So habe ich zum Beispiel letzte Woche mit einer Kundin gesprochen. Sie will einen Impfstoff herstellen, eine Art Medikament zur Behandlung von MS, und ich entwickle mit ihr zusammen die ganze Pipeline, um ein Medikament zu entwickeln, das wir im Labor testen können, um in naher Zukunft, wahrscheinlich in zehn Jahren, diese Moleküle auf den Markt zu bringen, um MS zu behandeln, speziell für atypische MS. Das ist der Fall, wenn Menschen im ersten Schub ihres Lebens diagnostiziert werden. Ihr Interesse besteht im Grunde darin, diese Schübe nicht mehr auftreten zu lassen. Sie hat dies bereits bei Tieren erreicht und möchte nun die nächste Stufe erreichen. Deshalb arbeite ich auch mit ihr zusammen, damit wir ein Molekül mit hoher biologischer Verfügbarkeit herstellen können, denn wir haben schon viele Moleküle in diesem Bereich verloren.
Wir haben also injiziert… stellen Sie sich vor, dass nach der Injektion nur noch 2,5 % der Moleküle ins Gehirn gelangen. Und das wollen wir nicht. Wir wollen einen Mechanismus entwickeln, der dafür sorgt, dass die gesamte Menge an Molekülen, die wir injizieren, direkt ins Gehirn gelangt. Gemeinsam mit dem Forschungs- und Entwicklungsteam unseres Unternehmens versuchen wir also, einen Mechanismus zu entwickeln, mit dem das Medikament präziser ins Gehirn gelangen kann. Das Unternehmen, für das ich jetzt arbeite, ist eigentlich… Wir versuchen, mit anderen Unternehmen in Kontakt zu treten, damit wir uns zusammentun und dies verwirklichen können. Ich arbeite also immer noch mit MS zusammen. Ich habe die akademische Welt nicht ganz verlassen, denn ich konzentriere mich immer noch auf die Neurowissenschaften, und die meisten meiner Kunden arbeiten auch mit MS und Parkinson, aber die meisten von ihnen mit MS.
Wer würde in erster Linie von deiner Forschung profitieren? Und wie weit ist deine Forschung von ersten Studien mit Menschen entfernt?
Der ganze Vorschlag, den wir in unserer Forschung zuerst gemacht haben, war, sich auf Patienten zu konzentrieren, die sich in der fortschreitenden Phase der Krankheit befinden, d.h. Reparatur und Regeneration des Myelins funktionieren nur noch eingeschränkt, es geschieht nicht mehr so wie früher. Sie findet bereits langsam statt. Der Grad der Degeneration der Hirnatrophie ist hoch. Der Schwerpunkt wird also eher auf diesen Patienten liegen. Meine Forschung ist jedoch so weit von diesen Patienten entfernt, dass ich im Grunde nicht glaube, dass Medryson allein zur Behandlung dieser Mäuse eingesetzt werden kann.
Denn die gesamte Komplexität der Krankheit in Bezug auf Entzündung und Gewebedegeneration ist zu groß für ein Molekül, das nicht so stark ist, um dies zu erreichen. Dexamethason beispielsweise, ein anderes Kortikosteroid, ist 200-mal stärker als Medryson, wenn es darum geht, die Entzündung zum Abklingen zu bringen.
Allerdings kann Dexamethason bei manchen Menschen eine hohe Toxizität aufweisen, vor allem für die Leber. Medrysone kann also für dieses Thema von Nutzen sein, wahrscheinlich für Menschen, die bereits die primär progrediente Phase oder die sekundär progrediente Phase der MS erreicht haben und Kortikosteroide einnehmen, denn Medrysone ist in Bezug auf die Intensität und die stärkere Koaktivierung etwas weniger streng und stark als andere Kortikosteroide. Es kann also besser auf diese Patienten in der progressiven Phase abgestimmt werden.
Aber davon sind wir noch zu weit entfernt. Dieses Medikament kann „off-label“ eingesetzt werden, d. h. ein Arzt verschreibt ein Medikament, das von den Verbänden nicht zur Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit zugelassen wurde. Das ist also möglich.
Es gibt einige Medikamente, die Ärzte ihren Patienten je nach Prognose empfehlen. Aber ich glaube nicht, dass dies von Nutzen sein wird, wenn wir nicht viel darüber wissen, wie diese Moleküle spezifisch bei der Krankheit wirken. Ich denke also, dass wir vielleicht in ein paar Jahren, wenn mehr Forschung zu diesem Thema betrieben wird, wirklich sagen können, wie vorteilhaft Medryson bei der Behandlung von MS sein könnte. Oder zumindest, um die Behandlung von MS zu unterstützen, mit anderen Molekülen wie Ocrelizumab, Natalizumab und anderen Molekülen, die wir auf dem Markt haben, die spezifischer auf die Verhinderung präinflammatorischen Aktivität ausgerichtet sind.
Denn wenn man an Kortikosteroide als Molekül denkt, ist es nicht so spezifisch wie diese monoklonalen Antikörper, die wir auf dem Markt haben. Es ist ein Molekül, das in verschiedenen Bereichen des Entzündungsprozesses wirkt. Es ist nicht nur ein Molekül, und deshalb denke ich, dass der größte Vorteil dieser Moleküle, wie z. B. der Kortikosteroide, darin besteht, dass sie in Kombination mit anderen eingesetzt werden. Aber das ist natürlich immer eine Entscheidung Ihres Arztes.
Ich empfehle hier kein bestimmtes Vorgehen. Ihr Arzt wird Ihnen immer sagen, was die beste Option für Ihre Behandlung ist. Meiner Meinung nach können Kortikosteroide, wie z. B. Medryson, vielleicht auf diese Weise behandelt werden.
Kannst du uns eine Vorstellung davon geben, wie das zu erwartende Ergebnis für Menschen mit progressiver MS aussehen würde, wenn die Behandlung zu einem bestimmten Zeitpunkt funktionieren würde? Was weiß man dank der Mausmodelle?
Wir haben diese Daten nicht veröffentlicht, aber wir haben untersucht, wohin sich die Mäuse nach der direkten Behandlung entwickelten. Wie sie sich verhalten haben. Wo konnten wir sehen, ob sie völlig normal sind? Sie werden wieder normal. Aber ich muss Ihnen etwas sagen. Bei meinem Modell wissen wir, dass es den Mäusen einige Wochen später, nachdem sie Cuprizon gefressen haben, besser geht, auch wenn man ihnen kein Medikament gibt. Es gibt jedoch eine kurze Zeit, manchmal 3 bis 4 Wochen, in der die Mäuse wirklich krank sind. Wir haben Cuprizon aus ihrem Futter genommen, aber sie sind immer noch krank.
Wenn wir ihnen jedoch, bevor wir Cuprizon aus dem Futter nahmen, Medryson gaben, wurden sie viel schneller gesund, als wenn sie das Molekül nicht bekamen. Wenn wir also nur diesen Zeitrahmen betrachten, in dem das Tier immer noch die Rückfallphase durchläuft, sich immer noch von der kürzlichen Schädigung des Myelins erholt, die es hatte, würden wir bei Medryson sagen: „Wow, dieses Molekül macht diese Mäuse wirklich viel besser“. Und nach 6 Wochen sind die Mäuse, die Medryson erhalten haben, viel gesünder als die, die das Molekül nicht erhalten haben.
Nun, wenn man über das Alter spricht. Wenn eine Maus 24 Wochen alt ist, sieht sie aus wie ein junger Mensch, der 40 Jahre alt ist. Wenn man an die Zeit nach der Remyelinisierung denkt, können diese 6 Wochen für einen Menschen etwa 1 Jahr sein. Wenn man also ein Medikament hat, das dieses eine Jahr weniger schmerzhaft macht, ist das schon etwas, das man berücksichtigen sollte. Wenn wir das auf einen Menschen übertragen… Natürlich ist es trotzdem notwendig, den Menschen zu untersuchen, damit man weiß, was dieses Molekül tatsächlich bewirkt. Was wir wissen, ist, dass zumindest in dieser schwereren Phase, d. h. in diesen 3 bis 4 Wochen, Medryson dafür sorgt, dass es den Tieren besser geht.
Was wird noch benötigt, bevor wir ein Medikament zur Reparatur des Myelins haben werden? Und wie sieht der minimale Zeithorizont dafür aus?
Ich denke, dass dies schon bald der Fall sein wird, denn es gibt einige große Pharmaunternehmen, die den Aspekt der Präzisionsmedizin bei Patienten viel stärker berücksichtigen. Im Grunde geht es darum, Moleküle zu entwickeln, die spezifischer auf Bahnen und Gene ausgerichtet sind, die bei einer ganzen Reihe von Patienten gestört sind. Denn als wir früher nur einen bestimmten Signalweg untersuchten und versuchten, diesen zu regulieren, waren wir sehr zuversichtlich, dass dies bei allen Patienten funktionieren würde. Das ist aber nicht der Fall. Es gibt also bestimmte Unternehmen, die sehr viel mehr in die Präzisionsmedizin investieren, die im Grunde genommen auf eine sehr robuste Weise untersucht wird.
Wir können das als genomische Perspektive bezeichnen, als Pharmakogenomik, bei der untersucht wird, welche Art von Genen dieser Subtyp von Molekülen hochreguliert werden kann, und das kann mit Hilfe von Computern und bioinformatischen Auswertungen geschehen, und diese Technik, die Genomsequenzierung unter Beobachtung und die Entwicklung von Medikamenten mit Hilfe der Informatik, ist bereits eine hochmoderne Technik, um neue Behandlungen zu finden. Und das ist etwas, was die meisten Unternehmen schon seit 10 Jahren machen, und um ein neues Molekül zu finden, braucht man normalerweise 17 Jahre. Vielleicht also in 5 bis 6 Jahren… vielleicht sogar schneller, denn wir haben während der Pandemie gesehen, wie effektiv diese Unternehmen etwas entwickeln können, das nützlich ist und funktioniert. Ich glaube wirklich, dass wir in 5 Jahren ein bahnbrechendes Molekül auf dem Markt haben können, das bestimmte Arten von MS behandeln kann, was die Genomsignatur der Patienten betrifft. Und diese Menschen wieder gesund werden lässt. Ich kann Ihnen nicht sagen, dass ich glaube, dass es ein Heilmittel geben wird, aber ich glaube, dass es ein Molekül oder eine Reihe von Molekülen geben wird… denn es gibt jetzt viele Unternehmen, die zusammenarbeiten.
Zum Beispiel arbeiten zwei der größten Pharmaunternehmen der Welt zusammen, um ein neues MS-Medikament zu entwickeln. Und das ist wirklich etwas, das es gibt. Es ist nicht länger ein Wettbewerb. Es gibt Unternehmen, die zusammenarbeiten, um die Dinge voranzubringen, das ist also ein neuer Weg für die Pharmaunternehmen. Sie denken viel mehr über die Patienten nach als früher, und die Verbesserung dieser Techniken der Präzisionsmedizin bringt sie tatsächlich dazu, über diese Dinge nachzudenken. Es ist zu viel Aufwand nötig, um die Dinge zum Laufen zu bringen, und sie stellen dies zusammen und machen es so, dass es hoffentlich in 5 Jahren soweit ist.
Welchen Durchbruch in der Forschung oder in der Behandlung von Menschen mit MS würdest du gerne in den nächsten 5 Jahren erleben?
Das ist eine gute Frage. Wissen Sie, es gibt etwas, das ich gerne sehen würde. Ich interessiere mich leidenschaftlich für Astrozyten. Ich interessiere mich wirklich für diese Moleküle…. Entschuldigung, Körperzellen. Und ich denke, dass es für mich ziemlich bahnbrechend wäre, ein Molekül zu zeigen, das speziell in diesen Zellen wirkt. Es gibt bereits einige Veröffentlichungen, die nicht in der Klinik verwendet werden, aber Sie sehen, dass sie von den Astrozyten abhängen, um metabolisiert zu werden und ins Gehirn zu gelangen. Ich glaube wirklich, dass diese Zellen unser Blut im Grunde bewachen, weil sie diese Endfüße haben, die die Blutgefäße abdecken und das bilden, was wir hämatoenzephale Barriere nennen, die so genannte Blut-Hirn-Schranke. Sie schützen das Gehirn vor anderen Dingen, die sich in unserem Blut befinden.
Und sie sind diejenigen, die das Tor für diese Medikamente öffnen, die durch den Blutstrom in unser Gehirn gelangen. Und wir wissen bereits, dass diese Zellen sehr speziell sind, damit die Moleküle in unserem Gehirn wirken können. Es gibt wirklich bahnbrechende und interessante Forschungsarbeiten, die Astrozyten und Reaktionen auf Entzündungsmerkmale und dergleichen miteinander in Beziehung setzen. Ich glaube, es gibt Pharmaunternehmen, die Astrozyten untersuchen, um bessere Systeme zur Verabreichung von Medikamenten zu entwickeln. Das heißt, ein Molekül, das durch das Blut ins Gehirn gelangt, ist effektiver.
Was ich also wirklich spannend fände, wäre ein Medikament, das sich an Astrozyten richtet. Ich denke, das wäre super interessant und bahnbrechend in der Literatur. Zumindest mit dem Fachwissen, das ich über diese Zellen und all die anderen Zellen im Gehirn habe. Etwas, das sich speziell an Astrozyten richtet, wird meiner Meinung nach ebenfalls sehr erfolgreich sein. Es ist nicht die Antwort auf alle Arten von Hirnerkrankungen in der Welt, aber ich denke, dass Astrozyten auch mehr Aufmerksamkeit brauchen.
Verabschiedung
Wie und wo können Interessierte die neuesten Forschungsaktivitäten zu dem Thema verfolgen?
Auf LinkedIn teile ich immer wieder Dinge, die ich in der Forschung interessant finde. Manchmal schreibe ich meine eigenen Beiträge, ansonsten teile ich das, was ich dort für interessant halte. Wenn man sich für MS interessiert, ist zum Beispiel das Portal von MS UK eines der wichtigsten, das man sich ansehen sollte, egal ob man Laie oder Experte ist. Dort findet man alles, was damit zu tun hat.
Als Wissenschaftler schaue ich vor allem in PubMed nach, aber wenn man mehr über meine Arbeit wissen will, ist LinkedIn die beste Empfehlung, um zu verfolgen, womit ich arbeite. Ich habe zum Beispiel vor, nächste Woche einen Beitrag zu schreiben, in dem ich ein wenig mehr über meine Arbeit mit einigen Klienten in Bezug auf Alzheimer und auch MS berichten werde. Ich werde natürlich nicht alles verraten, weil es um Patente geht. Und wir planen, innerhalb unseres Unternehmens ein wenig mehr über unsere Arbeit im Bereich der Gesundheitsförderung zu berichten, was im Grunde unsere Aufgabe als Wissenschaftler ist. Egal, ob wir in der akademischen Welt tätig sind oder nicht, wir sind hier, um die Gesundheit zu fördern.
Gibt es noch etwas, das du den Zuhörerinnen und Zuhörern mitteilen möchtest?
Vor allem liebe ich die Wissenschaftskommunikation, und ich denke, sie ist wirklich notwendig, um die Wissenschaft für alle besser zu machen. Und Podcasts wie der, den Sie haben, geben den Menschen die Möglichkeit zu sprechen, geben ihnen eine Stimme, um auszudrücken, was sie darüber denken. Jedes Mal, wenn Sie zuhören, werden Sie filtern… Sie müssen etwas aus Ihrem Mund, aus Ihrer Brust herauslassen, tun Sie es freundlich, aber denken Sie immer an das Publikum. Wir Wissenschaftler haben die Art und Weise, wie wir über Wissenschaft sprechen, im Laufe der Jahre verändert, und ich denke, eines der Dinge, die mich glücklich machen, ein Wissenschaftler zu sein, ist, wie wichtig die Wissenschaftskommunikation heute ist, damit wir den Menschen das Recht geben können, etwas zu erfahren.
Ich denke, das ist eine der wichtigsten Aufgaben der Wissenschaftskommunikation. Es geht darum, den Menschen das Recht zu geben, etwas zu wissen. Denn in früheren Jahren hielt man uns Wissenschaftler für verrückte Typen, die ständig „Heureka“ sagten, die an einem dunklen Ort lebten und nicht teilten oder nicht wussten, wie sie den Menschen erklären sollten, was sie taten, und das war es, was die Medien über uns als Wissenschaftler verbreiteten. Aber so sind wir eigentlich nicht. Wir sind normale Menschen, die gerne ausgehen … Ich denke, dass Ihr Podcast Wissenschaftlern unter anderem die Möglichkeit gibt, auf einfache Weise über ihre Arbeit und ihre Forschung zu sprechen.
Wissenschaftskommunikation ist für alle da, für jeden.
Vielen Dank an Markley für den Einblick in die spannende Forschungsarbeit rund um Astrozyten, ihre Rolle bei der Demyelinisierung und wie man diese womöglich im menschlichen Gehirn mithilfe von Medryson anregen kann.
Mach das Beste aus Deinem Leben und werde oder bleibe ein gut informierter Patient,
Nele
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Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.
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