Tomas Kalincik ist Professor für Neurologie und angewandte Statistik an der Universität Melbourne und dem Royal Melbourne Hospital in Australien. Er befasst sich mit Behandlungssequenzen, um die beste Strategie für eine optimale Langzeitprognose für MS-Patienten zu wählen. Im Interview erklärt er, wie komplex und schwierig dies ist und warum es trotzdem meist sinnvoll ist, sich für eine hochwirksame Behandlung zu entscheiden. Er liefert auch viele positive Argumente für den Blick in die Zukunft, denn das Verständnis der Multiplen Sklerose verbessert sich rasant und ermöglicht immer bessere Therapieerfolge.
Das Interview hab ich original in englisch geführt für den internationalen MS-Perspektive Podcast. Der hier wiedergegebene Inhalte basiert auf dem übersetzten Transkript. Vielen Dank an dieser Stelle an die Gemeinnützige Hertie-Stiftung, die den englischen Podcast im ersten Jahr unterstützt hat.
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Inhaltsverzeichnis
Nele von Horsten: Hallo, Thomas. Es ist mir eine große Freude, dich heute in der Sendung zu haben. Und ich schicke einen Gruß nach Australien, nach Melbourne.
Prof. Tomas Kalinicik: Hallo, Nele. Hallo aus Australien. Und danke, dass du mich zu diesem Gespräch eingeladen hast.
Nele von Horsten: Gerne. Und bevor wir mit dem eigentlichen Interview beginnen, wäre es schön, wenn du dich den Zuhörern vorstellen könntest, damit sie wissen, wer heute bei mir im Podcast ist.
Einleitung - Wer ist Prof. Tomas Kalincik?
Prof. Tomas Kalinicik: Mit Vergnügen. Sehr geehrte Damen und Herren, mein Name ist Thomas Kalincik. Ich bin Neurologe in Australien, in Melbourne. Ich bin Direktor des Neuroimmunologie-Zentrums am Royal Melbourne Hospital, das ein spezielles Neuroimmunologie-Zentrum ist, das sich um Menschen mit MS, aber auch mit anderen neuroimmunologischen Erkrankungen kümmert. Außerdem bin ich Leiter der Clinical Outcomes Research Unit, auch bekannt als CORE an der Universität von Melbourne, deren Schwerpunkt auf der Analyse von Beobachtungsdaten und der Umsetzung von Daten in Fakten liegt.
Nele von Horsten: Ja, und das ist sehr wichtig. Und wie bist du dort gelandet?
Persönliche Motivation für deine Berufswahl?
Prof. Tomas Kalinicik: Ich wollte schon immer mit dem Gehirn arbeiten und auch klinisch mit dem Gehirn arbeiten, aber ich suchte nach einer Herausforderung in der Forschung und habe einige verschiedene Forschungsbereiche ausprobiert. Was mich an der Neuroimmunologie, insbesondere an MS, reizte, ist die Tatsache, dass es sich um ein großes Problem handelt, das viele Menschen betrifft. Und ich habe gesehen, dass ich zu dem Zeitpunkt in das Feld eingestiegen bin, als sich der Erfolg abzeichnete. Das war etwa zu der Zeit, als Natalizumab verfügbar wurde. Das war eine sehr aufregende Zeit. Es war eine sehr aufregende Zeit, einen Bereich der Neurologie zu sehen, in dem so schnell und so dramatisch Fortschritte gemacht wurden, das war eine sehr reizvolle Perspektive. Zu dieser Zeit entstanden also Register und große Datensätze, und ich erkannte, dass es eine Menge Signale gibt, die in einer Menge Rauschen verborgen sind, das aus dem täglichen realen Leben, der realen Behandlung von Menschen mit MS stammt. Und mit meiner Vorliebe für Statistik. Ich wollte schon immer diese fortschrittlichen Methoden anwenden, um das echte Signal vom Hintergrundrauschen zu trennen. Und so kam ich zu dieser Arbeit.
Nele von Horsten: Klingt gut. Und bevor wir in das tiefere Verständnis von allem einsteigen, würde ich gerne mit ein paar Grundkenntnissen beginnen.
Verständnis des MS-Verlaufs und der Wirksamkeit der Behandlung
Wie sieht der natürliche Verlauf der Multiplen Sklerose aus, und welche Faktoren tragen zum Fortschreiten der Krankheit bei?
Prof. Tomas Kalinicik: Das ist also eine sehr komplexe Frage. Wenn wir darüber nachdenken, gibt es traditionell zwei Bereiche, in denen wir über MS oder die Ursachen von MS nachdenken. Die Risikofaktoren für die so genannte Krankheitsanfälligkeit. Mit anderen Worten, was bewirkt, dass jemand die Krankheit entwickelt und jemand anderes nicht.
Und dann gibt es noch die Faktoren, die zum Fortschreiten der Krankheit, zur Verschlimmerung, zur Häufung der Symptome und zu neuen Schäden im Gehirn und im Rückenmark führen. Wir wissen also über die erste Gruppe von Risikofaktoren Bescheid. Interessanterweise ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass wir in der Regel von Assoziationen sprechen, weil es sehr schwierig ist, die Kausalität von Risikofaktoren für MS-Anfälligkeit zu definieren. Was wir aber gelernt haben, ist, dass es Faktoren gibt, die sehr stark mit dem MS-Risiko verbunden sind, wie z. B. die Geografie, der Breitengrad, in dem die Menschen leben.
Und ich neige dazu, dies als ein Zeichen zu betrachten, das für etwas anderes steht. Warum Menschen in bestimmten Breitengraden oder höheren Breitengraden ein höheres Risiko haben, an MS zu erkranken, bleibt ein Rätsel. Und es könnte die Sonne sein. Es kann die Sonnenexposition sein. Es könnte an der UVB-Strahlung liegen, um genau zu sein, oder es könnte an der pathogenen Zusammensetzung der Viren und Bakterien an bestimmten Orten auf der Welt liegen. Oder es könnte die genetische Zusammensetzung der in diesen Gebieten lebenden Bevölkerung sein. Das führt mich natürlich zu den anderen Risikofaktoren, wie z. B. dem Vitamin-D-Spiegel, der in engem Zusammenhang mit der UVB-Strahlung steht, die wir von der Sonne erhalten. Wir haben festgestellt, dass die meisten Menschen zum Zeitpunkt der Diagnose einen sehr niedrigen Vitamin-D-Spiegel hatten.
Bei den Risikofaktoren für eine Verschlechterung der MS gibt es einige, die mit der so genannten Anfälligkeit zusammenhängen, z. B. ein hoher BMI: Menschen mit einer größeren Körpermasse haben ein höheres Risiko, an MS zu erkranken. In Norwegen wurden schöne Studien durchgeführt, die uns zeigten, dass Menschen in den 60er und 70er Jahren, die im Rahmen eines Tuberkulose-Screening-Programms geröntgt wurden, ihren BMI dokumentierten, also den Body-Mass-Index, der damals dokumentiert wurde. Diejenigen, die einen höheren Body-Mass-Index hatten, insbesondere Kinder, hatten ein höheres Risiko, im weiteren Verlauf ihres Lebens an MS zu erkranken. Und Rauchen.
Raucher haben im Allgemeinen ein höheres Risiko für Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen. Und diese beiden Faktoren wirken sich auch auf das höhere Risiko eines schwereren Krankheitsverlaufs aus. In der klinischen Praxis habe ich festgestellt – und es gibt immer Spuren, die vorhanden sind -, dass bestimmte Ethnien eher an schwereren MS-Fällen leiden. Ich sehe das häufig bei Menschen aus dem Nahen Osten oder aus afrikanischen Regionen südlich der Sahara. Und natürlich muss die Ernährung einen starken Einfluss auf das Risiko einer schwereren oder möglicherweise auch einer weniger schweren Erkrankung haben.
Dies ist jedoch ein sehr mysteriöses Gebiet, weil es sehr schwierig ist, die Ernährung von allem anderen, was ein Mensch in seinem Leben tut, zu trennen. Wir sehen, dass wir zwar mit Sicherheit sagen können, dass die Ernährung mit dem Schweregrad der MS zusammenhängt, aber wir können nicht sagen, welche Ernährung die richtige ist. Das wird deutlich, wenn man sich die Liste der von verschiedenen Leuten empfohlenen Ernährungsweisen ansieht, die von der Fisch- oder veganen Ernährung bis hin zum entgegengesetzten Ende des Spektrums, der Paleo-Diät, reichen und sich gegenseitig ausschließen. Es handelt sich also um einen Bereich, der viel Forschung erfordert, und es ist sehr schwierig, ihn zu erforschen. Das ist also meine langatmige Antwort auf eine sehr komplizierte Frage.
Nele von Horsten: Entschuldigung, dass ich damit angefangen habe. Übrigens gibt es ein schönes Interview mit Claudia Marck über das Rauchen und wie man mit dem Rauchen aufhört. Sie lebt auch in Australien. Nur für die Zuhörer, vielleicht möchtest du dir dieses Interview anhören. Die deutsche Übersetzung findest Du als Podcast 191.
Darin gibt Claudia viele gute Ratschläge, wie man mit dem Rauchen aufhören kann und warum es bei MS besonders sinnvoll ist, um seine Prognose positiv zu beeinflussen. Aber gut, kommen wir zur nächsten Frage.
Welche Aspekte von MS können mit den derzeitigen Behandlungen wirksam behandelt werden, und in welchem Stadium ist die Behandlung am wirksamsten, um Entzündungsprozesse zu bekämpfen und das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern?
Prof. Tomas Kalinicik: Mir gefällt, wie du die Frage formulierst, Nele, denn ich denke, dass die letzten zwei Jahre ein Zeichen der Zeit sind, weg von der Einteilung der Krankheit in diese sehr getrennten Kategorien wie schubförmige remittierende MS, sekundär progrediente MS, primär progrediente MS, was immer noch einen gewissen Wert hat, aber wir haben gelernt, dass es sehr schwierig ist, Grenzen zwischen diesen verschiedenen Krankheitstypen zu ziehen.
Und daher gab es letztes Jahr eine Mitteilung in Lancet Neurology, die uns bereits darauf hinwies, dass wir nicht die Krankheit kategorisieren, sondern die verschiedenen Prozesse, die der Krankheit zugrunde liegen, klassifizieren und versuchen sollten, diese Prozesse zu quantifizieren und zu erkennen, dass einige Prozesse besser auf bestimmte Arten von Therapien ansprechen und andere Prozesse auf andere Arten von therapeutischen Ansätzen.
Bisher haben sich unsere therapeutischen Ansätze auf die Behandlung der Krankheit konzentriert, die durch diese schubweise lokalisierte Entzündung angetrieben wird, die das Kennzeichen der schubförmigen, so genannten schubförmig remittierenden MS ist. Es handelt sich um eine Krankheit, die in Schüben auftritt, d. h. in Episoden von Symptomen, neuen Symptomen oder der Verschlimmerung alter Symptome, die über einen bestimmten Zeitraum anhalten und sich im Laufe der Zeit allmählich bessern, bei manchen Menschen schneller, bei manchen langsamer. Und es gibt einige Behandlungen, die die schnelle Besserung erleichtern können, die dazu beitragen, die Blut-Hirn-Schranke zu schließen und die Entzündung noch schneller zum Erliegen zu bringen, wie z. B. Infusionen mit Kortikosteroiden.
Und diese Therapien standen in den ersten 15 oder 20 Jahren der MS-Forschung im Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung. Ich spreche hier über das Spektrum der so genannten verlaufsmodifizierenden Therapien, das von Interferon-beta und Glatirameracetat bis hin zu den modernsten Therapien wie Natalizumab, Ocrelizumab, Ofatumumab und Alemtuzumab reicht, bei denen es sich um monoklonale Antikörper handelt, also um hochentwickelte Moleküle, die gezielt ein bestimmtes Antigen auf der Oberfläche von Zellen angreifen und dadurch die Funktionsweise unseres Immunsystems modulieren.
Wir sind also ziemlich effizient darin geworden, Episoden, diese Episoden fokaler lokaler Entzündungen, zu verhindern, und zwar so weit, dass wir mit den wichtigsten Therapien etwa 60 bis 75 % dieser Ereignisse, die sonst eingetreten wären, verhindern können. Das wird sehr schön durch die Trends veranschaulicht, die wir in großen Registern sehen, sei es in nationalen Registern oder in internationalen Registern: Vor 15 Jahren lag die durchschnittliche Anzahl der Schübe, die ein MS-Patient in einem Jahr erlebte, bei etwa 0,6 oder 0,8 Schüben pro Jahr. Heutzutage liegt die Basisschadensrate bei 0,2 bis 0,3 Schüben pro Jahr. Und das spricht nur für den proaktiven Ansatz und die Wirksamkeit der Behandlung oder Vorbeugung dieser Probleme.
Der zweite Teil der Geschichte ist jedoch die Geschichte einer schleichenden, langsamen Verschlechterung, die im Hintergrund stattfindet. Ich stelle mir das gerne als ein Kontinuum vor. Einiges davon können wir sehen und mit Behinderungsskalen wie dem EDSS oder mit speziellen Tests messen, mit denen die Feinmotorik der Hand, die Gehgeschwindigkeit oder die kognitiven Funktionen, die eine Funktion des Gedächtnisses und der höheren Verarbeitungsfunktionen sind, überprüft werden können. Und einige dieser Veränderungen können wir z. B. auf MRT-Aufnahmen des Gehirns in Form eines fragilen, langsamen Verlusts von Hirngewebe sehen, der jedoch schneller verläuft als das, was man in der Allgemeinbevölkerung erwarten würde.
Diese Prozesse, die nicht sichtbar durch diese episodische fokale Entzündung ausgelöst werden, sind für uns mit den derzeitigen Medikamenten, die sich bisher auf die Kontrolle dieser episodischen und fokalen Entzündung konzentriert haben, sehr schwer zu kontrollieren. Die gesamte wissenschaftliche und klinische Gemeinschaft ist nun bestrebt, viel Aufmerksamkeit und Forschungsaktivitäten in diesen Bereich zu investieren, um zu verstehen, was diese langsam fortschreitenden Prozesse antreibt, und wo wir die Kette unterbrechen können, wo wir diese Prozesse möglicherweise treffen müssen, um sie bei einem Individuum zu beseitigen.
Das Problem bei dieser Forschung ist wiederum komplex. Es handelt sich um einen Prozess, den wir nicht vollständig verstehen, aber ich bin sehr erfreut darüber, dass wir in den letzten zwei Jahren durch das Verständnis von Dingen wie der viralen Beteiligung an einigen dieser Prozesse sehr bedeutende Fortschritte gemacht haben. Das EB-Virus, das Epstein-Barr-Virus, ein Virus, das die infektiöse Mononukleose auslöst, wird jetzt als stark an der Anfälligkeit für MS beteiligt angesehen, also an dem Risiko, an MS zu erkranken, aber wir untersuchen auch, ob es möglicherweise noch am Fortschreiten der MS beteiligt ist.
Und die Rolle von Zellen, Immunzellen, die bei MS ins Gehirn eindringen, sich dort ansiedeln und zu so genannten residenten Immunzellen werden. Könnten dies Zellen sein, die diesen langsamen Prozess anheizen? In diesem Fall, wenn es sich um einen entzündlichen Prozess handelt, richten sich diese Zellen hinter der versiegelten Blut-Hirn-Schranke ein, die eine sehr dichte Schranke ist und nicht zulässt, dass größere Moleküle und Zellen von außerhalb des Gehirns ins Innere des Gehirns gelangen, was Therapien wie unsere hochentwickelten monoklonalen Antikörper unwirksam machen würde. Wir müssen uns also Gedanken darüber machen, wie wir die Therapien dorthin bringen können, wo wir sie brauchen, und wo sie trotzdem auf die Zellen im Gehirn wirken.
Es ist also eine sehr aufregende Zeit. Ich gehe davon aus, dass wir in den nächsten zwei oder drei Jahren viel mehr über diese Prozesse lernen werden und dass wir mehr Therapien sehen werden, die speziell auf die Entzündung wirken, die sich im Gehirn versteckt und diese Veränderungen möglicherweise anheizt. Und was uns hier am Neuroimmunology Centre am Royal Melbourne Hospital ebenfalls am Herzen liegt, ist die Erforschung des verborgenen Teils dieses langsamen Prozesses.
Ich habe bisher über den sichtbaren Teil gesprochen, der sich in wechselnden Behinderungen, einer langsamen Anhäufung neuer Symptome oder sichtbaren Veränderungen auf MRT-Aufnahmen des Gehirns äußert. Aber ich glaube, dass es auch einen verborgenen Teil gibt, den wir oft nicht sehen. Darüber denke ich nach, wenn ich mit MS-Patienten spreche, die zu mir in den Behandlungsraum kommen und sagen: „Hey, Doktor, irgendetwas ist nicht 100%ig, irgendetwas passiert, ich kann Ihnen nicht genau sagen, was los ist“. Und ich gebe mir alle Mühe, wir führen alle Untersuchungen durch, wir sehen uns MRTs an, wir können keine Hinweise auf eine Verschlechterung finden. Ich lehne diese Aussage nicht ab.
Ich sage: „Ich glaube Ihnen, da läuft etwas schief. Ich bin nicht in der Lage, es zu sehen. Aber Sie wissen es“. Und dann blicken wir oft fünf Jahre später auf diesen Moment zurück und stellen fest: Okay, erinnerst du dich daran, dass ich dir damals gesagt habe, dass etwas nicht stimmt? Jetzt können wir deutlich sehen, dass dies in den letzten fünf Jahren zu einer Verschlechterung meines klinischen Zustands geführt hat. Was wir also lernen wollen, ist, wie wir diese sehr subtile Veränderung quantifizieren, sehen und messen können, bevor sie klinisch sichtbar wird. Denn wenn wir sie messen können, können wir die Frage beantworten, ob die von uns eingesetzten Behandlungen auf diesen langsamen, subklinischen oder latenten Prozess abzielen, bevor er sich klinisch bemerkbar macht, wenn man so will. Das ist also ein wichtiger Schwerpunkt unserer derzeitigen Forschung.
Nele von Horsten: Sehr gut. Und ich versuche, bestimmte Wörter etwas häufiger zu verwenden, damit sich die Leute daran gewöhnen. Und ich benutze das Wort „Neurodegeneration“. Ich habe immer Probleme, es als Deutscher richtig auszusprechen. Ja, das ist eine sehr komplexe Sache. Und ich denke, das war auf dem ECTRIMS ziemlich offensichtlich. Einige Vortragende haben sehr deutlich darauf hingewiesen, dass die Ärzte und Forscher am Anfang dachten: „Hey, wenn wir die Schubaktivität kontrollieren können, fantastisch, dann sind wir fertig“. Ich glaube, das war sogar Stephen Hauser bei seinem Vortrag, und dann konnten wir die Schubaktivität recht gut kontrollieren. Aber leider gab es immer noch diese versteckte Neurodegeneration oder Verschlechterung. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass sich unser Immunsystem mit dem Alter verändert.
Wie verändert sich das Immunsystem mit dem Alter, und welche Auswirkungen hat dies auf den Verlauf und die Behandlung von MS, wenn man die veränderte Wirksamkeit und das Risiko von Nebenwirkungen verlaufsmodifizierender Therapien berücksichtigt?
Prof. Tomas Kalinicik: Damit spielst du wahrscheinlich auf das ganze Spektrum eines sehr aktiven Immunsystems in der Kindheit an, bis hin zum anderen Ende der Lebensspanne, der so genannten Immunseneszenz, also der Abnahme oder dem Rückgang der Aktivität des Immunsystems. Das ist ein sehr interessantes Phänomen, das es zu verstehen und zu steuern gilt. Vereinfacht ausgedrückt, handelt es sich um quantitative Prozesse, wie ich sie beschrieben habe: Kinder haben ein sehr aktives Immunsystem und ältere Menschen haben ein weniger aktives Immunsystem. Wir sehen das sehr deutlich, wenn wir Daten in großen Datenbanken von Menschen über das gesamte Spektrum ihres Lebens hinweg betrachten und das Risiko von Schüben untersuchen, dann sehen wir, dass bei Menschen im Alter von 18 Jahren oder jünger die Häufigkeit von Schüben sehr hoch ist.
Bei Menschen nach dem 60. oder 65. Lebensjahr ist die Häufigkeit von Schüben deutlich geringer. Interessanterweise gibt es auch einen Unterschied in der Häufigkeit der Schübe zwischen Männern und Frauen. Während die Kurve also im Laufe des Lebens abnimmt, gibt es auch eine Trennung zwischen den Geschlechtern. Am deutlichsten wird diese Trennung um die Zeit der Pubertät herum. Und interessanterweise beginnt diese Trennung um die Menopause herum wieder zu verschwinden. Wir gehen also davon aus, dass hier eine Art hormoneller Einfluss vorliegt. Seit einiger Zeit wird die Hypothese vertreten, dass ein so genannter niedriger Östrogenspiegel, wie ihn eine Frau während eines Großteils ihres fruchtbaren Lebens erlebt, einen entzündungsfördernden Zustand begünstigt, während ein hoher Östrogenspiegel, wie ihn eine Frau während der Schwangerschaft erlebt, eher immunprotektiv oder schützend vor Autoimmunprozessen wirkt, sozusagen entzündungshemmend.
Das ist die quantitative Perspektive, das Ausmaß der Entzündung. Zu den qualitativen Veränderungen kann ich nichts sagen. Es gibt Leute, die das viel besser können, und ich bin gespannt darauf, mehr darüber zu erfahren, wie sich die Reaktionen qualitativ verändern werden. Wird die Entzündung bei Kindern beispielsweise eher vom adaptiven Immunsystem angetrieben, dem Immunsystem, das sich auf antigenpräsentierende Zellen wie dendritische Zellen stützt, die die Antigene aus dem Blutkreislauf einsammeln und sie den T- und B-Zellen präsentieren, also den Lymphozyten, die Teil dieses adaptiven Systems sind, das die Umwelt und die Interaktion des menschlichen Körpers mit der Umwelt kennenlernt.
Auf der anderen Seite ist bei älteren Menschen möglicherweise das angeborene Immunsystem, das die Führung übernimmt, wichtiger. Das sind Zellen, die von Natur aus im Körper vorhanden sind und über Immuneigenschaften verfügen. Eine davon wird sehr treffend als natürliche Killerzelle bezeichnet. Es handelt sich um eine Zelle, deren Aufgabe es ist, das Ziel zu identifizieren und zu zerstören. Ich bin mir nicht sicher, wie gesagt, ich kann nicht sagen, inwieweit sich diese Prozesse in den verschiedenen Lebensabschnitten qualitativ unterscheiden, aber wenn sie sich unterscheiden, sind diese unterschiedlichen Qualitäten der Prozesse auch für die verschiedenen Arten der Präsentation verantwortlich, wie häufige Schübe gegenüber weniger häufigen Schüben, aber ausgeprägteres Fortschreiten der Behinderung in verschiedenen Lebensabschnitten.
Was diese Sichtweise noch weiter trübt, ist die Tatsache, dass Kinder und Jugendliche in Anführungszeichen mehr Gehirnmasse zur Verfügung haben. Das war ein bisschen ironisch gemeint, aber du verstehst, was ich meine. Es gibt mehr Reservekapazitäten im menschlichen Zentralnervensystem, wenn wir jung sind, und eine Störung des Gehirns kann vom Gehirn oder dem Rückenmark leichter aufgefangen werden, wenn andere Neuronen in der Nähe sind, die die Funktion der geschädigten Neuronen neu erlernen können, und auch, wenn die Neuronen daran gewöhnt sind, die so genannte Plastizität neu zu erlernen, denn Plastizität ist etwas, das in der Entwicklung von Kindern sehr ausgeprägt ist.
Ist die Prägung des Gehirns hingegen erst einmal im späteren Leben, im Erwachsenenalter, erfolgt, sind die Neuronen viel weniger bereit, ihre Funktion neu zu erlernen, sie bleiben gewissermaßen sitzen und folgen dem vorgegebenen Muster. Die Regenerationsfähigkeit oder die Fähigkeit, die Funktion anderer geschädigter Teile des Nervensystems zu übernehmen, ist dann viel weniger ausgeprägt. Das ist wahrscheinlich der Grund, warum ein älteres Gehirn anfälliger für Entzündungsschäden ist als ein jüngeres Gehirn. Und natürlich gibt es noch andere kumulative Schäden, die ins Spiel kommen.
Und es gibt Schäden, die wir im Laufe unseres Lebens ansammeln, entweder durch Selbstgefährdung durch Rauchen oder durch andere Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, medizinische Erkrankungen, Schlaganfälle und alle möglichen anderen Einflüsse. Ich bin also wirklich gespannt, was die Erforschung der qualitativen Veränderungen in der Art und Weise der Immunreaktion uns darüber lehren wird, wie wir MS in verschiedenen Lebensabschnitten behandeln sollten und ob es vielleicht verschiedene Therapien gibt, die vor allem bei Kindern eingesetzt werden sollten, und andere Therapien, die vor allem bei älteren Menschen eingesetzt werden sollten.
Nele von Horsten: Ich habe zur MS bei Kindern und Jugendlichen ein sehr gutes Interview mit Barbara Kornek aus Österreich geführt, die eine Expertin für pädiatrische MS ist.
Aber nur um das klarzustellen, es ist wirklich wichtig, diese Kinder zu behandeln. Sie können sich besser erholen. Aber wenn sie nicht behandelt werden, enden sie früher in einem progredienten Zustand. Und das ist natürlich etwas, das wir so gut wie möglich verhindern wollen. Und bei älteren Menschen ist es, wie du gerade erläutert hast, wichtig, eine gute Entscheidung zu treffen, ob es sinnvoll ist, verlaufsmodifizierende Therapien einzusetzen und sich auf die Schubaktivität zu konzentrieren, oder ob es vielleicht bald Medikamente gibt, die sich auf die anderen Aspekte des Krankheitsverlaufs konzentrieren.
Welche Methoden stehen derzeit zur Verfügung, um vorherzusagen, wer eine hohe Krankheitsaktivität bzw. leichte MS-Symptome aufweisen wird?
Nele von Horsten: Ich habe zum Beispiel einen sehr milden MS-Verlauf. Ich bin seit 20 Jahren erkrankt. Ich bin gerade schwanger, also nehme ich keine Medikamente, weil ich einen milden Verlauf habe. Aber ja, es gibt einige Dinge, bei denen man sagt: „Okay, es sieht so aus, als ob es ein aggressiver oder ein milder Verlauf sein wird“, weil man diese Entscheidungen so gut wie möglich am Anfang treffen muss.
Prof. Tomas Kalinicik: Ich denke, verschiedene Aspekte der Krankheit lassen sich unterschiedlich gut vorhersagen. Wir haben zum Beispiel ein Modell konstruiert, das viele verschiedene Signale zusammenführt, nämlich 52 verschiedene Variablen, die in diesen großen Vorhersagemodellen zusammengefasst werden. Und wir haben versucht, Dinge vorherzusagen wie die Geschwindigkeit, mit der eine Behinderung zunimmt, oder die Wahrscheinlichkeit, einen Schub zu erleiden, oder die Wahrscheinlichkeit, eine progredientere Form der Krankheit zu entwickeln. Wir haben daraus gelernt, dass MS sehr schwer vorherzusagen ist. In einer Studie haben wir bestimmte Meilensteine der Behinderung in der Vergangenheit und in der Zukunft untersucht, d. h. den Zeitpunkt, an dem die Betroffenen beginnen, einen Stock zu benutzen, um wenigstens 100 Meter zu gehen. Was wir daraus gelernt haben, ist, dass das Tempo der Verschlechterung vor diesem Zeitpunkt und nach diesem Zeitpunkt völlig unabhängig voneinander sind.
Nele von Horsten: Aha.
Prof. Tomas Kalinicik: Die negative Sichtweise, das halb leere Glas, ist also, dass wir sehr schlecht vorhersagen können, was in der Zukunft passieren wird. Die halbvolle Sichtweise ist, dass man nicht dem Untergang geweiht ist, wenn man bisher einen schlechten MS- Verlauf hatte. Das kann sich in der Zukunft immer noch ändern. Und was wir in dieser speziellen Analyse gesehen haben, ist, dass, als wir versuchten zu analysieren, was definiert, wie schnell man nach dem von mir erwähnten Zeitpunkt, der Verwendung des Gehstocks, weiterhin Behinderungen ansammelt, die wichtigste Einflussgröße die Verwendung von hochwirksamen Therapien war. Das ist also eine gute Nachricht.
Das bedeutet, dass wir die Ursache von MS immer noch rückgängig machen oder signifikant beeinflussen können, selbst wenn man bisher sehr schlechte Erfahrungen gemacht hat und sich in kurzer Zeit viele Behinderungen angesammelt haben. Daraus haben wir den Schluss gezogen, dass MS eine Amnesie-Krankheit ist. Sie neigt dazu, ihre Vergangenheit bis zu einem gewissen Grad zu vergessen, wahrscheinlich nicht vollständig. Eine Hypothese, auf die du in deinem vorherigen Kommentar angespielt hast, Nele, die wir getestet haben, war zum Beispiel, dass das Ausmaß der Entzündung, das jemand in den ersten Lebensjahren mit klinisch fortgeschrittener MS erfährt, darüber entscheidet, wie schnell die Behinderung im späteren Leben zunimmt, wenn die MS als sekundär progredient eingestuft wird. Und wir fanden keinen Zusammenhang zwischen den frühen Schüben und der Rate der Verschlechterung der Behinderung in den späteren Stadien. Zu meiner Enttäuschung, denn es war meine Hypothese, dass die Verschlechterungsrate bei sekundär progredienter MS durch frühe Entzündungen bestimmt wird und daher durch einen sehr proaktiven Behandlungsansatz in sehr frühen Stadien der Krankheit verhindert werden kann.
Aber wie es in der Wissenschaft üblich ist, sollte jeder Wissenschaftler darauf vorbereitet sein, seine Lieblingshypothese angesichts der Daten zu widerlegen. Genau das habe ich getan. Und wieder haben wir die Analyse ausgeweitet, um zu sehen, was diese Anhäufung von Sichtbarkeit beeinflusst, und wieder war es das gleiche Signal, dass der Einsatz hochwirksamer Therapien in den späteren Stadien, wenn die Krankheit einmal fortgeschritten ist, der beste Weg ist, um die Entwicklung weiterer Behinderungen zu verhindern. Dies gilt nicht für alle MS-Patienten gleichermaßen, und es gibt ein so genanntes behandelbares Ziel: Wenn eine Person eine progrediente Erkrankung, aber mit überlagernder episodischer Entzündungsaktivität hat, die sich entweder in Form von Schüben oder Läsionen zeigt, dann wird sie von einer hochwirksamen Therapie mehr profitieren.
Bei Menschen, die nur einen langsam fortschreitenden Krankheitsverlauf haben, können wir mit den derzeitigen Wirkmechanismen selbst mit einer hochwirksamen Therapie die Zunahme der Behinderungen in diesen späteren Stadien der MS nicht abmildern. Das ist also eine Antwort auf die Frage der Vorhersage, indem wir die so genannte Phänomenologie der Krankheit untersuchen, also wie sie sich unterschiedlich verhält, wiederum in Bezug auf die vorhergehende Frage, verschiedene Lebensabschnitte mit MS und wie ein Bereich der Krankheit sozusagen in einen anderen Bereich der Krankheit übergeht.
Wenn wir uns ausschließlich mit den von mir erwähnten Vorhersagemodellen befassen, haben nicht nur wir, sondern auch viele andere Teams ihre eigenen Vorhersagemodelle entwickelt. Das CEMCAT in Barcelona hat hervorragende Arbeit bei der Entwicklung von Vorhersagemodellen geleistet, mit denen sich der Verlauf der Krankheit schon früh nach ihrem Ausbruch vorhersagen lässt. Wir sehen also, dass wir recht gut vorhersagen können, wie häufig jemand einen Schub erleiden wird, aber das hat eine Grenze, einen Horizont. Wir sind nicht in der Lage, dies auf unbestimmte Zeit vorherzusagen. Wahrscheinlich, ich würde sagen, bis zu vier Jahren, können wir die Häufigkeit von Schüben einigermaßen gut vorhersagen. Aber natürlich werden diese nur unter bestimmten Voraussetzungen vorhergesagt, z. B. dass der Patient die Therapie, die er zum Zeitpunkt der Vorhersage einnimmt, beibehält. Aber einer der Gründe, warum wir die Vorhersage machen, ist natürlich, dass wir die Behandlung in der Zukunft ändern wollen.
Nele von Horsten: Ja, gut.
Prof. Tomas Kalinicik: Damit wir verhindern können, dass etwas Schlimmes passiert. Und das sagt uns nur, ob sich ein Statistiker darauf beziehen würde. Im Grunde genommen bedeutet das, dass wir denken, dass die Bayes’sche Statistik eine Statistik ist, die nicht nur die Verteilung der Daten betrachtet und aus den Daten, auf eine sehr verzerrte Art und Weise, die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypothese, wenn wir 100 Experimente durchführen und die Hypothese wahr ist, welcher Anteil dieser Experimente die Ergebnisse zeigen würde, die den Ergebnissen ähnlich sind, die wir in diesem aktuellen Experiment sehen. Du siehst also, dass die Erklärung in der Häufigkeitsstatistik ziemlich kompliziert ist. Aber das ist nicht unsere Denkweise. Wir denken Bayesianisch. Wir denken über die so genannte posteriore Wahrscheinlichkeit nach.
Wenn ich sage, ich bin ein MS-Patient, wie hoch ist meine individuelle Wahrscheinlichkeit, im nächsten Jahr einen Schub zu bekommen? Sind es 20 % oder sind es 5 %? Das ist eine Bayes’sche Aussage. Und die Bayes’schen Aussagen haben den Vorteil, dass sie individuelle Daten mit all unseren früheren Erfahrungen und all unseren früheren Vorhersagemodellen zusammenführen. So denken wir, und das ist es, was ein Kliniker in seinem Zimmer tut. Er sieht den Patienten, denkt darüber nach, was mit diesem Patienten beim letzten Mal passiert ist, was ich über diese Krankheit weiß, was mir die Evidenz sagt, und dann fasst er alle Informationen zusammen und macht eine Vorhersage darüber, was im nächsten Jahr passieren wird und wie er die Behandlung anpassen sollte, um das zu verhindern. Und das ist wirklich der Weg, den wir jetzt mit den Vorhersagemodellen einschlagen, um zu versuchen, diese Informationen zu integrieren und dabei die Grenzen der Vorhersagbarkeit oder Unvorhersagbarkeit einiger Komponenten von MS zu respektieren, aber zu versuchen, diese Wahrscheinlichkeiten zu erhellen, den Menschen eine wahrscheinliche Einschätzung des Risikos zu geben, einen Schub zu erleiden, eine Verschlechterung der Behinderung in der Zukunft zu erfahren oder eine Krankheit zu erleben, die stärker progredient wird.
Der zweite Schritt, an dem wir derzeit arbeiten, besteht darin, diese bedingten Zukunftsaussichten in Abhängigkeit von den Behandlungsentscheidungen vorherzusagen. Es ist also so, als würde man für jeden Menschen ein Paralleluniversum schaffen. In diesem Universum nimmst du Glatirameracetat, in diesem anderen Universum nimmst du Dimethylfumarat und in diesem anderen Universum nimmst du Natalizumab. Und nun wollen wir vergleichen, wie deine Zukunft in den nächsten ein oder zwei Jahren aussehen wird, was die Häufigkeit von Schüben und die Wahrscheinlichkeit von Behinderungen oder das Fortschreiten der Krankheit angeht, wenn du die Entscheidung A, B oder C triffst. Wir haben derzeit keine individuellen Prädiktoren für das individuelle Ansprechen auf eine Behandlung. Das ist also etwas, das wir etablieren müssen, um Behandlungen genauer durchführen zu können.
Nele von Horsten: Ja, und daran arbeitet mein Neurologe auch sehr viel mit seinem digitalen Zwilling, Prof. Tjalf Ziemssen. Und mein Mann ist Physiker. In der Physik geht es ja auch manchmal um Paralleluniversen und Parallelrealitäten. Das ist sehr interessant. Ich liebe das. Ich komme zwar aus dem Marketing, aber ich liebe das, weil es uns als Patienten hilft.
Du hast einen fantastischen Übergang zu den nächsten Fragen geschaffen, bei denen ich ein wenig mehr über die heutigen Behandlungsansätze und -strategien sprechen möchte.
Behandlungsansätze und Strategien
Welches sind die wichtigsten Entzündungsprozesse, auf die verlaufsmodifizierende Therapien abzielen, und wie beeinflussen sie die MS?
Nele von Horsten: Ich möchte das noch einmal wiederholen, damit die ZuhörerInnen wirklich erkennen, dass etwas aus der Peripherie kommt und nicht im zentralen Nervensystem bleibt.
Prof. Tomas Kalinicik: Ja, ich denke, ich habe meine Antwort auf einer Information aufgebaut, die ich schon ein paar Mal gegeben habe, und zwar über das angeborene Immunsystem und das adaptive Immunsystem. Es handelt sich also um zwei wichtige Komponenten des Immunsystems, die beide nach unterschiedlichen Prinzipien funktionieren. Das angeborene Immunsystem reagiert also schnell, ist da, greift nach Belieben an, lernt aber nicht aus früheren Erfahrungen, während das adaptive Immunsystem das Immunsystem ist, das wir im Laufe unseres Lebens entwickeln. Und das ist wahrscheinlich ein sehr wichtiger Teil der Pathogenese von MS, denn eine der Zellen, die essentiell, kritisch und zentral für die adaptiven Reaktionen ist, wie wir durch die Arbeit von Roland Martin vor fünf oder sechs Jahren gelernt haben, sind die B-Zellen.
Früher dachten wir, die B-Zelle sei eine Zelle, die eine Antikörperfabrik ist. Und wir wussten von Menschen, die mit Therapien behandelt wurden, die B-Zellen eliminieren, wie Rituximab, und auch von der Arbeit von Stephen Hauser, von moderneren Molekülen wie Eculizumab und kürzlich Ofatumumab, dass diese Moleküle MS tatsächlich sehr effektiv kontrollieren.
Wie ist das möglich, wenn die einzige Aufgabe der B-Zellen in der Bildung von Antikörpern besteht und MS keine antikörpergesteuerte Krankheit ist? Und genau hier setzt Roland Martins Entdeckung an, dass B-Zellen die Reaktion der anderen Zellen orchestrieren, indem sie als antigenpräsentierende Zellen fungieren und mit den T-Zellen darüber sprechen, wie sie im Grunde die Strategie einer Markierung des Gehirns vorbereiten können. Die B-Zelle ist ein wirklich wichtiges zentrales Element, und dann wird dieses Element in der peripheren Zirkulation eliminiert. Das ist ein sehr wichtiger Schritt, um den Angriff, der außerhalb der Grenzen des Gehirns stattfindet, abzuschwächen. Es ist wie eine Armee, die sich im Blut sammelt und sich darauf vorbereitet, das Gehirn und das Rückenmark anzugreifen.
Es geht also darum, den Prozess zu unterbrechen, bevor die Armeen tatsächlich in das Gebiet des Gehirns und des Rückenmarks eindringen, indem die B-Zelle eliminiert wird. Interessanterweise ist die B-Zelle das Ziel eines Virus, das ich bereits erwähnt habe, nämlich des Epstein-Barr-Virus. Es ist ein Virus, das Pfeiffersches Drüsenfieber verursacht und sich dann in den B-Zellen einnistet und ausruht. Und wir wissen ziemlich viel darüber, wie sich das Virus dort einnistet. Aber wir wissen nicht genau, was es dort tut und wie es die B-Zellen beeinflusst. Aber die Vorstellung, dass die Art und Weise, wie diese Zellen moduliert werden, im weiteren Verlauf zu einer Art von Immunschädigung führen könnte, ist eine sehr verlockende Aussicht. Und tatsächlich hat eine sehr aktuelle Arbeit aus Österreich, aus Wien, eine Zusammenarbeit zwischen Virologen und Neurologen, an der Thomas Berger beteiligt war, gezeigt, dass das Versagen bei der Eliminierung von B-Zellen, die mit bestimmten Stämmen des EB-Virus infiziert sind, und die gegen Moleküle im menschlichen Gehirn und Rückenmark gerichtet sind, zu MS führen kann. Und dieses Versagen bei der Eliminierung dieser Zellen tritt häufiger bei Menschen mit einer bestimmten genetischen Zusammensetzung auf.
Das EB-Virus hat ein Molekül auf seiner Oberfläche, das einem der Moleküle im menschlichen Gehirn sehr ähnlich ist. Und es hat auch einen Rezeptor für ein Antigen oder ein Molekül, das dem Vitamin-D-Rezeptor sehr ähnlich ist. Du siehst, das erinnert mich an meinen Lieblingsschriftsteller Hermann Hesse und sein Buch „Das Glasperlenspiel“, wo man anfängt, die Türen miteinander zu verbinden, und diese Teile, Bruchstücke von Beweisen, beginnen sich zusammenzufügen. Ich denke, es sind wirklich aufregende Zeiten, in denen diese zusammenhängenden Teile, die ich dir als Antwort auf die Frage nach den Risikofaktoren für MS, vorgestellt habe, nun tatsächlich beginnen, sich um einen bestimmten Teil der Immunreaktion zu drehen, der in der Peripherie stattfindet, mit einer B-Zelle im Zentrum, die mit einem Virus infiziert ist, der möglicherweise die Funktionsweise bei Menschen moduliert, die eine genetische Veranlagung für eine unzureichende Eliminierung der modifizierten B-Zellen aus ihrem Kreislauf haben.
Interessanterweise treten diese Zellen auch bei Menschen ohne MS auf, sie werden mit dem EB-Virus infiziert und richten sich ebenfalls gegen Moleküle im Gehirn und Rückenmark, werden aber sehr schnell von natürlichen Killerzellen eliminiert. Hier kommt also die andere Komponente ins Spiel, die ich erwähnt habe, nämlich die natürlichen Killerzellen als Teil des angeborenen Immunsystems und auch andere Elemente des angeborenen Immunsystems, die wahrscheinlich eher der reaktive Arm, der Macher des Immunsystems sind. Stell dir also das adaptive Immunsystem als das Koordinationszentrum des Angriffs vor, und das angeborene Immunsystem ist die Armee. Dies sind die Kräfte.
Vereinfacht gesagt, spielt das adaptive Immunsystem natürlich auch eine gewisse Rolle bei der Ausführung der Immunantwort. Aber wenn man darüber nachdenkt, dann hat das adaptive Immunsystem, sobald es einen Ort gefunden und ein Zentrum geschaffen hat, ein neues logistisches Zentrum irgendwo im Gehirn, entweder um ein Gefäß herum, und wir lernen, dass diese Zellen, B- und T-Zellen, sich im Gehirn ansiedeln, besonders in späteren Stadien der Krankheit, und sich im Gewebe niederlassen. Und dann sind sie von diesen eher peripheren stehenden Armeen des angeborenen Immunsystems umgeben, die die bestehenden Läsionen langsam ausweiten. Dies sind die in letzter Zeit viel diskutierten sich langsam ausbreitenden Läsionen oder die paramagnetischen Fugenläsionen, die wir auf MRT-Aufnahmen des Gehirns sehen.
Dies könnte eine sehr klare Verbindung zwischen diesen beiden Systemen und auch dem Durchbruch von der Peripherie, von der zirkulierenden Immunität zum Gehirn und dem, was hinter der Blut-Hirn-Schranke geschieht, sein. Und man kann sehen, dass mit der Zeit, wenn genügend Zellen des adaptiven Immunsystems ins Gehirn gelangen und das angeborene Immunsystem im Gehirn steuern, ein kritisches Volumen der Infiltration des Gehirns erreicht wird, das eine langsame, allmähliche Zerstörung des Gewebes in Form einer langsamen Ausdehnung der Läsionen oder eines subtilen Verlusts des Gewebevolumens an vielen Stellen des Gehirns gleichzeitig verursacht, was, wie man sich vorstellen kann, zu einer allmählichen Zunahme der Behinderung und damit zu dem führt, was wir die progrediente Form der MS nennen.
Nele von Horsten: Ja, sehr gut. Und mir gefällt das du in leicht verständlichen Bildern sprichst. Ich studiere jetzt seit anderthalb Jahren Multiple Sklerose Management mit all diesen Neurologen, aber ich denke, für den normalen MS-Patienten ist es sehr hilfreich, wenn man diese einfach zu verstehenden Bilder zeichnet. Und natürlich kann ich immer eine ganze Menge lernen, wenn ich Interviewgäste wie dich habe.
Wie machbar ist es heute, eine personalisierte MS-Behandlung auf der Grundlage evidenzbasierter Medizin und verfügbarer Biomarker anzubieten?
Prof. Tomas Kalinicik: Die höfliche Antwort wäre: Das ist die Ära der unerfüllten Bedürfnisse. Das ist wirklich etwas, das mir sehr am Herzen liegt und auf das ich mich sehr gerne konzentriere. Wir starten derzeit ein Projekt, bei dem wir eine große Anzahl von Menschen rekrutieren und ihre Krankheitsformen mit einer Reihe von verschiedenen, zeitgemäßen und sich ergänzenden Instrumenten eingehend untersuchen werden. Damit reagieren wir auf die Tatsache, dass wir derzeit kein Patentrezept haben, und ich glaube nicht, dass wir jemals eines haben werden. Was ich damit meine, ist, dass es keinen einzigen Marker gibt, der die Krankheit oder das Ansprechen vorhersagt.
Es gibt eine Reihe von Anzeichen, von denen wir glauben, dass wir sie bereits haben, wie z. B. MRT-Läsionen des Gehirns, Hirnatrophie oder die Neurofilamente im Blutserum. Aber wir wissen, dass es Vorhersagen für bestimmte Phänomene bei bestimmten Menschen gibt, und dass diese Vorhersagen in einigen Untergruppen von Patienten besser sind als in anderen Untergruppen von Patienten. Und das ist es, was wir lernen.
Und wenn wir von Untergruppen sprechen, bedeutet das, dass diese Marker nicht allein als Vorhersagefaktoren dienen können, sondern dass sie mit etwas anderem interagieren müssen. Als nächsten Schritt sehe ich, dass wir lernen, diesen Pool von Menschen mit MS zu untergliedern.
Sagen wir, Menschen mit einem bestimmten Genotyp, dem so genannten HLA-Genotyp, oder Menschen, die getrennt nach Geschlecht, weiblich und männlich betrachtet werden. Wir lassen diese Marker mit den Stratifikatoren interagieren und schauen, in welchen Subpopulationen diese Marker genauer sind und in welchen anderen Subpopulationen wir uns andere Marker ansehen müssen. Und das führt uns zu einer weiteren Ebene der Interaktion, nämlich der Interaktion zwischen verschiedenen Vorhersagemarkern. Du hast zum Beispiel schon von GFAP als einem weiteren prädiktiven Marker gehört, der löslich ist und in Blut und Liquor gefunden werden kann.
Es ist also wichtig zu erfahren, wie die Mengen der neurofilmanenten Leichtkette NFL im Blut im Zusammenhang mit den verschiedenen GFAP-Konzentrationen im Blut zu interpretieren sind. Vielleicht haben höhere Werte von beiden eine andere prädiktive Bedeutung als ein Wert von nur einem von beiden. Und ob diese komplexe Interaktion des Netzwerks der Interaktion zwischen verschiedenen Markern der Zellzerstörung, in der ich viel Potenzial sehe, letztlich die Interaktionen zwischen verschiedenen Elementen des Immunsystems ist. Und Heinz Wiendl leistet in diesem Bereich fantastische Arbeit. Das Verständnis dieser tatsächlichen Beteiligung verschiedener Zellen und verschiedener Moleküle, die die Immunreaktion steuern, gibt uns Aufschluss darüber, auf welche Therapie die Person, die mit mir im Raum sitzt, wahrscheinlich ansprechen wird. Um dir ein sehr konkretes Beispiel zu geben: Wenn wir in der Lage sind, den Typ einer B-Zelle oder eine abnorme natürliche Killerreaktion auf den Typ einer B-Zelle zu identifizieren, dann würde ich erwarten, dass eine Person mit diesem immunologischen Profil am meisten von einer Therapie profitieren würde, die ihre B-Zellen eliminiert, wie Rituximab oder Eculizumab.
Bei einer anderen Person werden die B-Zellen zwar angemessen durch natürliche Killerzellen eliminiert, aber es fehlt an regulatorischen T-Zellen, d. h. an Zellen, die die Aktivität anderer Immunzellen beeinflussen. Das ist eine Zelle, die die Aktivität anderer Immunzellen steuert. Sie ist sozusagen der Friedensstifter deiner Armeen, die Zelle, die herumläuft und sagt: „Okay, Leute, beruhigt euch. Es gibt keinen Grund zum Angreifen“.
Und nehmen wir an, es gibt eine Person, die keine regulatorischen T-Zellen hat. Dann müsste man für diese Person einen tolerogenen Ansatz entwickeln. Man möchte also einen Weg entwickeln, um dem Immunsystem beizubringen, bestimmte Moleküle zu tolerieren. Man kann entweder regulatorische T-Zellen herstellen und sie dem Patienten verabreichen, mit der spezifischen Botschaft, dass dieses Antigen geschützt und nicht angegriffen werden soll.
Oder man kann antigenpräsentierende Zellen, wie dendritische Zellen, modulieren und ihnen beibringen, dass dieses Molekül ein Freund ist, lasst es in Ruhe, wo derzeit… das Immunsystem der Person keine solche Botschaft hat, diese Botschaft fehlt. Die Sache ist, dass der erste Patient, den ich beschrieben habe, in diesem Beispiel mit einer Infusion von monoklonalen Antikörpern behandelt werden würde, die B-Zellen eliminieren. Der zweite Patient würde also eine Infusion von Zellen erhalten, die aus seinem eigenen Immunsystem stammen und die anderen Zellen beibringen, gegenüber bestimmten Molekülen in seinem Körper ruhiger und toleranter zu sein. Hier liegt also meiner Meinung nach die Zukunft. Es gibt noch eine Menge Arbeit zu tun. Aber wir leben wieder einmal in einer sehr spannenden Zeit, in der die Grundlagen für diese Behandlungsansätze bereits gelegt werden.
Nele von Horsten: Ja. Und das ist immer etwas, was mich Patienten mit einer neuen Diagnose fragen… Ich versuche ihnen immer zu erklären: „Weißt du, es ist am besten, die Diagnose so spät wie möglich zu erhalten, aber natürlich sofort bei Ausbruch der Krankheit, weil die Forschung immer weiter voranschreitet und immer schneller wird“. Und sagen wir, es ist das Glück einer späten Geburt oder eines späten Ausbruchs von MS, denn wenn man die Diagnose in den 70er Jahren erhielt, gab es nicht viel, was man dagegen tun konnte. Und heute gibt es immer mehr Ansätze.
Kannst du das Konzept der „ umgedrehten Pyramide“ in der MS-Behandlung erklären, bei dem hochwirksame Therapien früh eingesetzt und später im Leben deeskaliert werden?
Prof. Tomas Kalinicik: Ja, das ist ein Konzept, das wirklich auf die Epidemiologie des entzündlichen Typs der MS eingeht, die ich vorhin beschrieben habe. Die Tatsache, dass Kinder und jüngere Menschen mit MS viel häufiger zu Schüben neigen. Sie haben also diese sehr ausgeprägte episodische, fokale, lokalisierte Art der Entzündung. Und die Therapien, die wir einsetzen, richten sich in erster Linie gegen diese Art von Immunprozessen. Es macht also Sinn, dass wir in dieser Patientengruppe wirksamere Therapien einsetzen, dass wir eine starke Reaktion auslösen, die noch nicht das ist, was wir eine Induktionstherapie nennen würden.
Das ist also, wie du vielleicht weißt, die Basis der Pyramide, die obenauf sitzt. Induktion bedeutet im Grunde, dass man mit einer hochwirksamen Therapie beginnt, die eine Langzeitwirkung hat, wie z. B. Alemtuzumab, was zu einer Immunmodulation von zehn Jahren oder vielleicht zwei Jahrzehnten oder zu einer dauerhaften Veränderung des Immunsystems führt. Eine weitere Immunrekonstitutionstherapie ist Cladribin, ein Medikament, das das Immunsystem wiederherstellt.
Und wir müssen erst noch herausfinden, welche langfristigen Veränderungen durch eine konsequente Depletion von B-Zellen mit einer B-Zell-Depletionstherapie ausgelöst werden, wie z. B. die von mir erwähnten Therapien Rituximab, Ocrelizumab und Ofatumumab. Sind diese Therapien dieselben, die nur während der Einnahme wirken, oder führen sie auch zu einer Art dauerhafter Umprogrammierung der Immunantwort?
Dies ist also die Grundlage für die Umkehrung der Pyramide für die Einleitung einer Behandlung und die Annahme, dass dies zu einigen dauerhaften Veränderungen führt, die langfristig sind, und auf der Grundlage dieser Behandlung führen wir dann später Therapien ein, die in Bezug auf ihre Wirkung auf das Immunsystem eher kurzlebig sind, und fügen dann nur ein gewisses zusätzliches Maß an Modulation des Immunsystems hinzu, nachdem das Immunsystem durch diese wichtigere Therapie in der Vergangenheit stärker verändert worden ist. Ich denke, es gibt gute Gründe für diesen Ansatz. Es gibt aber auch gute Vorbehalte, berechtigte Vorbehalte, warum wir vorsichtig sein müssen. Diese Therapien, Therapien wie Alemtuzumab, das ich erwähnt habe, oder die Stammzelltherapie, die ein wenig falsch bezeichnet ist. In Wirklichkeit handelt es sich um eine starke Chemotherapie, gefolgt von einer Stammzellenbergung, die das Immunsystem dauerhaft umprogrammiert. Sie sind mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Es handelt sich um potenziell toxische Therapien.
Es fällt uns also schwer, uns zu motivieren, diese Therapien bei Kindern oder sehr jungen Menschen anzuwenden, wo wir die Chance haben, die Krankheit mit Ansätzen zu kontrollieren, die potenziell weniger toxisch sind. Und der Einsatz von Natalizumab, einer Therapie, die an der Peripherie ansetzt und den Übergang der Immunantwort vom Blutkreislauf ins Gehirn stoppt, ist eine sehr verlockende Aussicht, denn wir unterdrücken das Immunsystem nicht, wir schließen nur die Tür, wir versiegeln die Grenzen. Aber ansonsten greifen wir nicht so sehr in das Immunsystem ein.
Es ist also ein Dilemma, ein therapeutisches Dilemma. Cladribin ist wahrscheinlich ein etwas akzeptablerer und milderer Ansatz. Es ist keine so tiefgreifende Immunreprogrammierungstherapie. Es handelt sich um eine Immunrekonstitutionstherapie, die zunächst zu einem vorübergehenden Rückgang der T- und B-Zellen und einiger anderer Zelltypen führt und dann langfristig zu einer Neubesiedelung der Zellen. Dabei kommt es wahrscheinlich zu einigen dauerhaften qualitativen Veränderungen der Immunreaktionen, die jedoch nicht so tiefgreifend sind wie bei einer Chemotherapie mit Stammzelltransplantation oder bei Alemtuzumab.
Daher wissen wir nicht genau, wie nachhaltig diese Veränderungen in 10 oder 20 Jahren nach der Behandlung sein werden, aber sie könnten ein potenzieller Kandidat für diese Art von Ansatz in einem etwas milderen und weniger toxischen Spektrum von Therapien sein.
Ich denke, dass wir letztendlich wieder auf das Konzept zurückgreifen werden, das wir in Beantwortung der vorhergehenden Frage diskutiert haben. Wir werden Menschen identifizieren, bei denen wir das Immunsystem stärker umprogrammieren müssen und bei denen der Nutzen der Anwendung von substanziellen Therapien, wie Chemotherapie mit Sepsistherapie, Alemtuzumab, die Risiken überwiegt. Und wir werden diese Therapien frühzeitig einsetzen, wenn die immunologischen Muster, die wir bei diesen Menschen messen und beschreiben können, uns sagen, dass dies die beste Strategie ist und dass wir möglicherweise entweder nicht weiter behandeln müssen oder wir nur mit milden Therapien zur Erhaltung behandeln.
Und es wird wahrscheinlich eine sehr große Gruppe von Menschen geben, die diesen Ansatz nicht benötigen. Und wir werden in der Lage sein, derzeit noch nicht, aber hoffentlich in der Zukunft, mit Hilfe des Wissens über das Immunsystem, diese Menschen zu identifizieren und die Entscheidung zu treffen, dass wir bei diesen Menschen nicht die stärksten Ansätze wählen müssen, sondern eine Immunmodulation eines milderen Kalibers wählen können, die langfristig eingesetzt wird.
Nele von Horsten: Ich habe gerne Star Trek gesehen, und da gab es einen Arzt, der einen Scanner hatte und all diese Biomarker verwendete und dann wusste, was er tun sollte. Und natürlich gilt in der Medizin der Grundsatz: so viel wie nötig, aber so wenig wie möglich, und das ist immer sehr wichtig. Und ich möchte nicht, dass Menschen wie ich mit aggressiven Medikamenten behandelt werden, denn ich habe nach 20 Jahren nur einen EDSS von 1,5. Es wäre also furchtbar, wenn mich jemand mit hochwirksamen Medikamenten behandelt hätte. Ich hätte dadurch mehr Nachteile gehabt.
Quellen für evidenzbasierte Medizin
Welche Rolle spielen klinische Studien bei der Gestaltung der evidenzbasierten Medizin für MS-Behandlungen? Wie tragen sie zu Behandlungsleitlinien bei? Und wo liegen ihre Grenzen, wenn es um langfristige Ergebnisse geht?
Prof. Tomas Kalinicik: Klinische Studien sind ein wesentlicher Bestandteil unseres Forschungsprozesses. Sie geben uns Aufschluss über die Wirksamkeit der Behandlung, was in der Übersetzung bedeutet: Wirkt die Behandlung? Wir finden also eine Patientengruppe, die am ehesten auf diese Therapie anspricht. Aus diesem Grund gibt es in den Studien ziemlich strenge Ausschlusskriterien, wie z. B. ein bestimmtes Alter, eine bestimmte Krankheitsaktivität, eine bestimmte maximale Behinderung oder eine stärkere Behinderung, von der wir glauben, dass sie noch beeinflusst werden kann. Und dann werden diese Personen nach dem Zufallsprinzip auf die Zieltherapie und in der Vergangenheit typischerweise auf ein Placebo verteilt.
Ich denke, die Zeiten der placebokontrollierten Studien bei MS sind vorbei, und wir brauchen jetzt wirklich andere Strategien und setzen diese auch um, z. B. Studien mit aktiven Vergleichsarmen. Und wie wir kürzlich aus einer negativen Studie mit einem BTK-Inhibitor gelernt haben, geht es auch um eine andere Vergleichstherapie, um andere Strategien bei der Auswahl von Vergleichstherapien in diesen Studien und um andere Designs, wie z. B. Nicht-Unterlegenheitsstudien, die in dem mit sehr wirksamen Therapien gesättigten Bereich eine Notwendigkeit werden. Dieses Beweisstück sagt uns also, ob etwas funktioniert, und das ist eine wichtige Information, aber es ist nur ein erster Schritt. Zu wissen, dass etwas funktioniert, bedeutet nicht, dass es auch bei jedem funktioniert, in welchem Ausmaß es funktioniert und wie ein Individuum mit dieser Behandlungsentscheidung interagiert und wie frühere Behandlungsentscheidungen mit einer Behandlungsentscheidung interagieren.
Und dazu brauchen wir das so genannte wirkliche Leben. Ich mag diesen Begriff nicht, weil ich denke, dass alles zum wirklichen Leben gehört, einschließlich des Zufalls. Es ist nur ein Teil davon. Deshalb brauchen wir Beobachtungsdaten, wo wir große Mengen an Informationen von Menschen aus verschiedenen Lebensbereichen haben, die zu verschiedenen Zeitpunkten unterschiedliche Entscheidungen treffen. Und wir können die Wechselwirkungen zwischen diesen verschiedenen Faktoren untersuchen und herausfinden, wo zum Beispiel eine bestimmte neue Therapie im Vergleich zu früheren Behandlungen, im Kontext der Krankheitsaktivität, passt.
Wie ergänzen Daten aus der Praxis die Erkenntnisse aus klinischen Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von MS-Behandlungen in breiteren Patientengruppen zu verstehen, und was sind ihre Vor- und Nachteile?
Prof. Tomas Kalinicik: Ja, die Daten aus der realen Welt im Gegensatz zu den Daten aus der idealen Welt. Ich habe meine vorherige Antwort noch erweitert. Der Grund, warum ich in der Antwort auf deine vorherige Frage von beidem gesprochen habe, ist wahrscheinlich, dass sie zusammengehören. Sie sind Teil desselben Prozesses, und jede von ihnen oder jede Gruppe von Studien beantwortet einen anderen Prozess. Es wäre naiv zu glauben, dass Beobachtungsdaten es uns ermöglichen, das Ausmaß der Wirkung einer bestimmten Therapie vollständig und unvoreingenommen zu quantifizieren. Und wir müssen sehr, sehr hart daran arbeiten, die Verzerrung zu unterdrücken, die wir als Behandlungsindikationsverzerrung bezeichnen und die am stärksten ausgeprägt ist.
Das bedeutet im Grunde, dass ein Neurologe und der Patient die Therapie aus einem bestimmten Grund wählen. Sie werden sich eher für eine stärkere Therapie bei jemandem entscheiden, bei dem sie vorhersagen, dass sich die Krankheit verschlimmern wird. Und ich denke, dein Beispiel bezieht sich auf deine eigene Geschichte. Es ist ein sehr gutes Beispiel dafür, dass jemand in deinem Fall schon vor langer Zeit die Vorhersage getroffen hat, dass deine Krankheit relativ mild verlaufen wird und du keine stärkere und möglicherweise toxischere Therapie benötigen wirst. Das führt also zu einer Verzerrung der Behandlungsindikation, die wir beseitigen müssen. Und glücklicherweise können wir diese Verzerrung mit recht ausgefeilten statistischen Methoden erheblich abmildern, da wir Zugang zu großen Datenmengen haben.
Aber es wäre ebenso naiv zu glauben, dass wir alle Fragen im Zusammenhang mit MS durch randomisierte Studien lösen können. Es ist naiv zu glauben, dass man bei einer randomisierten Studie genau weiß, wo die Behandlung passt und wie sie im Vergleich zu allen anderen Therapien abschneidet, und dass das alles ist, was wir wissen müssen. Die beiden Studienarten ergänzen sich also gegenseitig, und beide haben ihre eigenen Einschränkungen. Randomisierte kontrollierte Studien lassen sich nicht verallgemeinern. Sie können nur in den Bevölkerungsgruppen angewendet werden, die für die randomisierten Kontrollstudien sehr eng ausgewählt wurden.
Sie sind sehr teuer, was ihre Dauer begrenzt. Daher können wir die Wirksamkeit der Behandlungen nur über einen begrenzten Zeitraum, in der Regel zwei oder drei Jahre, beobachten. Das gilt auch für die strenge Erfassung von Sicherheitsinformationen, die ebenfalls nur innerhalb dieses begrenzten Zeitraums erfolgen kann. Und bei Therapien wie der B-Zell-Depletion stellt sich natürlich die große Frage, ob die B-Zell-Depletion über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren einigermaßen sicher ist, und wie wir aus der Verlängerung der Studien lernen, bei der in der Regel eine Studie beendet wird, werden die Studienteilnehmer in ein Register aufgenommen, das über einen längeren Zeitraum nach unerwünschten Nebenwirkungen der Therapien sucht.
Aber diese Verlängerung ist natürlich nicht mehr randomisiert. Die Antwort, die wir für die B-Zell-depletierenden Therapien zu finden versuchen, ist, was nach 10-20 Jahren konsequenter Depletion von B-Zellen passiert und welche langfristigen Auswirkungen dies auf den menschlichen Organismus haben kann – darüber wissen wir sehr wenig. Und wir sind diesbezüglich sehr transparent. Eine der Fragen, die sich aus diesem Wissen ergeben oder parallel dazu untersucht werden können, ist zum Beispiel, ob es einen Punkt gibt, an dem wir aufhören können, B-Zellen zu dezimieren. Ist das Immunsystem so weit und dauerhaft moduliert worden, dass wir uns um die direkten B-Zellen keine Sorgen mehr machen müssen?
Sie sind jetzt alle auf einer Linie, und die Wirkung einer gewissen Dauer der B-Zell-Depletion, zwei oder drei Jahre, wird jetzt bis in die nächsten Jahrzehnte anhalten. Dies sind also die wichtigsten Einschränkungen der randomisierten kontrollierten Studien. Ich erwähnte die Einschränkung von Beobachtungsstudien, die zwischenzeitliche Form der Verzerrung, den Behandlungsindikationsbias, den wir mit statistischen Ansätzen abmildern. Der Vorteil von Beobachtungsstudien besteht wohl darin, dass sie tendenziell etwas verallgemeinerungsfähiger sind, denn es hängt von der Art und Weise ab, wie diese Datensätze, die für die Analyse verwendet werden, erhoben werden, wie verallgemeinerungsfähig die neuen Erkenntnisse sind. Wenn man über ein großes nationales bevölkerungsbezogenes Register verfügt, wie das schwedische oder das dänische Register, oder Kanada einen ausgezeichneten Zugang zu Gesundheitsdaten hat, dann kann man Schlussfolgerungen ableiten oder ziehen, die potenziell auf die gesamte Bevölkerung anwendbar sind und wirklich unverzerrt sind, wenn der zugrunde liegende Datenpool, der zu dieser Analyse führt, unverzerrt und repräsentativ für die Bevölkerung ist.
Und dann gibt es noch andere Ansätze, wie MS-BASE, die selektiver sind. Das ist eine Art selbstselektiver Ansatz zur Datenerfassung. Der Nachteil ist also, dass es sich nicht um ein bevölkerungsbezogenes Register handelt. Der Vorteil ist, dass es über mehrere Regionen hinweg funktioniert. So erhält man eine sehr schöne, breite Variabilität in der Art der Erkrankungen, abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit, dem genetischen Hintergrund und der geografischen Lage. Diese Art von Ressourcen ermöglicht es also, das Krankheitsverhalten und die Wirksamkeit von Therapien in allen möglichen Kontexten zu untersuchen, nicht nur in einem sehr spezifischen, engen Kontext, in dem eine randomisierte klinische Studie durchgeführt wird.
Gemeinsame Entscheidungsfindung und Einbeziehung der Patienten
Wie wirkt sich das Verständnis der Patienten für Multiple Sklerose und ihren Krankheitsverlauf auf die Behandlungsentscheidungen, die Therapietreue und das gesamte Krankheitsmanagement aus?
Prof. Tomas Kalinicik: Es ist ein absolut wesentlicher, absolut entscheidender Teil des gesamten Prozesses. Hoffentlich haben wir die Zeiten hinter uns gelassen, in denen die Beziehungen zwischen Gesundheitsdienstleistern und Patienten sehr herablassend waren. Ich bin in einem ganz anderen Modell des Gesundheitswesens aufgewachsen, und ich kann sehen, dass sich das ganze Modell in eine positive Richtung entwickelt. Meine Gespräche mit den Menschen, die in unser neurologisches Zentrum kommen, sind immer offene Gespräche, die von den Patienten selbst geführt werden und bei denen unsere Aufgabe darin besteht, ihnen Ratschläge, Informationen und Nachweise zu geben. Und manche Menschen wollen natürlich nicht die ganze Menge an Informationen verarbeiten.
Also vertrauen sie uns die Entscheidung an, was durchaus angemessen ist. Dafür haben wir schließlich studiert. Aber es ist natürlich wichtig, dass die Person, die diese Empfehlung umsetzt oder in Kraft setzt, der Patient ist, die Person, die mit MS lebt. Es ist also absolut wichtig, zu verstehen, was die Person zu tun bereit ist und was nicht, ihr genügend Informationen zu geben, damit sie unvoreingenommen eine fundierte Entscheidung treffen kann, die Perspektiven und die Rolle der verschiedenen Beweise in diesem sehr großen Puzzle zu verstehen. Außerdem sollen sie die Ungewissheit der Beweise und die Möglichkeit von Fehlern verstehen.
Ein sehr gutes Beispiel dafür ist die von mir erwähnte Diät, ein Thema, bei dem die Menschen sehr religiös sind. Auch wenn die Beweise für eine bestimmte Diät schwach sind, oder wenn es überhaupt welche gibt. Wenn die Menschen also verstehen, wenn wir ihnen helfen, verstehen sie, dass, wie ich bereits sagte, das Essen eine wichtige Rolle bei MS spielen muss, aber ich kann ihnen nicht sagen, was der richtige Ansatz ist, weil wir es einfach nicht wissen. Das hilft den Betroffenen hoffentlich, selbst zu entscheiden, was sie tun wollen. Sie wissen, dass sie wahrscheinlich etwas ausprobieren können. Sie sollten nicht alles von dieser Entscheidung abhängig machen, sondern weitere Elemente in ihre Behandlung einbeziehen. Das bedeutet, dass sie auch eine wirksame Therapie einhalten, die dem Schweregrad ihrer Erkrankung entspricht, Risikofaktoren wie Rauchen vermeiden und versuchen, ihren BMI zu kontrollieren.
Letztendlich ist es aber die Person, die vor mir sitzt, die all diese Entscheidungen in einen Topf wirft. Der andere Aspekt ist die Motivation. Und da ich kein Psychologe bin, überlasse ich das lieber einem Motivationspsychologen, denn das ist ein großes Gebiet, das es zu erforschen gilt. Und ich bin wirklich ein Amateur auf diesem Gebiet. Aber manche Menschen brauchen keine Motivation, für manche Menschen besteht die Motivation darin, gesund zu bleiben, aktiv zu sein, sich ihren Leidenschaften zu widmen und ihr Leben zu gestalten. Manche Menschen brauchen etwas mehr äußere Anreize, es wird kompliziert durch andere Begleiterkrankungen, die häufiger sind als diese und vielleicht sogar biologisch begründet sind, wie zum Beispiel Depressionen.
Und in diesen Fällen gibt es medizinische Möglichkeiten, zu helfen. Und es gibt auch Lebensstiländerungen, die in diesen Fällen helfen können. Dies sind also die Faktoren, die das Motivationsproblem noch verstärken. Und dann gibt es natürlich noch diesen sehr komplexen Bereich der sozialen Hintergründe, und Menschen mit unterschiedlichem sozialem und kulturellem Hintergrund haben unterschiedliche Motivationsniveaus, die Dynamik innerhalb der Familien und die Art und Weise, wie die kulturellen Gruppen normalerweise zusammenarbeiten oder nicht zusammenarbeiten, um mit diesen Problemen umzugehen, sind ebenfalls sehr wichtig. Ich weiß, dass ich dir eine sehr vage Antwort gebe, aber es gibt keinen Leitfaden dafür, wie man damit umgeht. Aber ich denke, wenn es ein zentrales Element gibt, dann ist es, dass ich alles tue, was ich kann, um die Person mit MS zu stärken und ihr zu vermitteln, dass sie die Verantwortung trägt. Ich bin hier, um sie zu unterstützen, aber sie selbst treffen die Entscheidungen.
Schnellfragerunde
Vervollständige den Satz: „Für mich ist Multiple Sklerose....“
Prof. Tomas Kalinicik: Eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems.
Welche Entwicklung wünschst du dir auf dem Gebiet der Multiplen Sklerose in den nächsten 5 Jahren?
Prof. Tomas Kalinicik: Ich würde mir eine Personalisierung der Neuroimmunologie wünschen, um die Therapie voranzutreiben.
Verabschiedung
Welche Botschaft der Hoffnung oder Ermutigung möchtest du den Zuhörern mit auf den Weg geben?
Prof. Tomas Kalinicik: Dass wir sehr nahe dran sind. Es sind aufregende Zeiten, wie ich bereits mehrmals in diesem Interview erwähnt habe, und ich hoffe, dass ich diese Behauptungen mit einigen Erwähnungen von Forschungsarbeiten gerechtfertigt habe, die kürzlich abgeschlossen wurden, buchstäblich in den letzten zwei oder drei Jahren, in denen wir die Pathogenese von MS immer besser verstehen und wie dieses Verständnis in die Entwicklung neuer Therapien oder den Einsatz der derzeit verfügbaren Therapien einfließt. Also, bleiben Sie dran.
Wie und wo können Interessierte deine Forschungsaktivitäten verfolgen?
Prof. Tomas Kalinicik: Wir haben eine Website, die Core Clinical Outcomes Research Unit an der Universität von Melbourne. Wir haben eine Website, auf der wir Veröffentlichungen des Teams hervorheben. Das Neuroimmunologiezentrum am Royal Melbourne Hospital hat auch eine eigene Website, auf der wir manchmal Forschungsergebnisse vorstellen, und wir kommunizieren auch über Kanäle wie MS Translate, die ECTRIMS-Plattform und MS Australia.
Nele von Horsten: Fantastisch. Thomas, ich danke dir vielmals. Du hast eine Menge Fragen beantwortet. Ich fühle mich jetzt ein bisschen schlecht, weil ich dich so sehr bedrängt habe, aber es war sehr interessant und ja, aufregende Zeiten. Das denke ich auch. Ich danke dir vielmals. Und ich freue mich darauf, einen weiteren deiner Vorträge zu hören, wahrscheinlich nicht live beim ECTRIMS 2024, weil meine Kleine dann erst ein halbes Jahr alt sein wird, aber vielleicht 2025. Ich danke dir vielmals.
Prof. Tomas Kalinicik: Es war mir ein Vergnügen, Nele, und ich wünsche dir alles Gute für deine Kleine. Ich bin sicher, dass es eine schöne Zeit sein wird.
Nele von Horsten: Danke schön.
Prof. Tomas Kalinicik: Auf Wiedersehen. Bye-bye.
Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben,
Nele
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