Die schleichende Behinderungszunahme bei Multipler Sklerose beschäftigt Forschung und Behandlung zunehmend. In dieser Podcastfolge spreche ich mit dem Neurologen PD Dr. med. Karl Baum darüber, warum MS auch ohne Schübe voranschreiten kann und welche Hoffnung neue BTK-Hemmer machen.
Die Folge entstand in Kooperation mit der Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Landesverband Berlin e.V., die regelmäßig verständliche Fachvorträge und Interviews mit MS-Expertinnen und -Experten anbietet. Dr. Baum erklärt, warum das Konzept der PIRA immer wichtiger wird, welche Rolle die Mikroglia spielt und weshalb neue Therapieansätze für Menschen mit MS so relevant sein könnten.
Hinweis: Seit Juni 2026 ist mit Tolebrutinib der erste BTK-Hemmer zur Behandlung der Multiplen Sklerose in der Europäischen Union zugelassen. Die Zulassung gilt für Erwachsene mit sekundär progredienter MS, die in den vergangenen zwei Jahren keine Schübe hatten.
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1. Vorstellung und Einstieg
Herr Dr. Baum, stellen Sie sich bitte kurz vor: Wer sind Sie, wo arbeiten Sie und womit beschäftigen Sie sich aktuell in der MS-Forschung und -Behandlung?
PD Dr. med. Karl Baum, Vorstandsvorsitzender des Landesverbandes Berlin der DMSG: Ich bin Facharzt für Neurologie und Psychiatrie, war lange Zeit Leiter des MS-Zentrums der Klinik Hennigsdorf, bin jetzt seit kurzem im Ruhestand, aber weiterhin aktiv für die Deutsche MS-Gesellschaft in der Funktion als Vorstandsvorsitzender des Berliner Landesverbandes. Die schleichende Behinderungszunahme ist in den letzten Jahren für mich ein immer wichtigeres Thema geworden.
Unser Thema heute ist die schleichende Behinderungszunahme bei MS. Was genau ist damit gemeint – und warum rückt dieses Thema in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus?
Dr. Karl Baum: Die aktuell zur Verfügung stehenden Immuntherapien haben sich mit unterschiedlicher Wirkstärke als erfolgreich erwiesen in der Unterdrückung neuer Entmarkungsherde und der damit verbundenen Schubaktivität.
Seit längerem wissen wir aber, dass für die längerfristige Behinderungszunahme die Schubhäufigkeit nicht von entscheidender Bedeutung ist, und dass – über einen längeren Zeitraum gesehen – viele MS-Betroffene eine Behinderungszunahme trotz guter bis sehr guter Schubunterdrückung erleben.
Wenn Multiple Sklerose ohne Schub voranschreitet
Viele MS-Betroffene denken bei MS zuerst an Schübe. Wie kann es passieren, dass sich Behinderungen auch ohne klaren Schub entwickeln?
Dr. Karl Baum: Bei einem Schub dringen in umschriebenen und im MRT gut sichtbaren Herden entgleiste Immunzellen über Venen in das umliegende Gewebe und verursachen einen Angriff auf das Myelin der Nervenfasern. Je nachdem wo dieser Angriff im zentralen Nervensystem stattfindet, kann sich dieser Angriff für die MS-Betroffenen klinisch bemerkbar machen. In klinisch stummen Hirnregionen bleibt dieser Angriff aber oft unbemerkt. Bei einem Schub bilden sich die Symptome unter der Schubtherapie mit Kortisol meist ganz oder wenigstens teilweise zurück.
Lange Zeit hat man angenommen, dass sich eine Behinderungszunahme ab gewisser Schwellenwerte nicht mehr wirksam aufhalten lässt, weil die Lernfähigkeit des Gehirns, die Neuroplastizität, im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Dieser Erklärungsansatz greift zu kurz, wie wir heute wissen.
In der Forschung spricht man bei der Behinderungszunahme oft von PIRA – Progression independent of Relapse Activity. Können Sie kurz erklären, was dahintersteckt und warum dieses Konzept so wichtig ist?
Dr. Karl Baum: Die Zulassungsstudien für Ocrelizumab wurden vor einigen Jahren einer genauen Analyse unterzogen, wie hoch der Anteil der schubunabhängigen Behinderungszunahme an der gesamten Behinderungszunahme ist, dieser beträgt über 80 %, d.h., PIRA, die schleichende, schubunabhängige Behinderungszunahme, ist von deutlich größerer Bedeutung als die auf Schübe zurückzuführende Behinderungszunahme. Seitdem spricht man in der Forschung auch von einem Paradigmenwechsel, einer fundamentalen Änderung der Sichtweise auf die Erkrankung.
Woran merken Betroffene im Alltag, dass diese schleichende Verschlechterung stattfindet?
Dr. Karl Baum: Bei dieser Krankheit der 1000 Gesichter kann sich jedes Symptom im Sinne einer PIRA schleichend verschlechtern. Dies betrifft die Motorik mit Zunahme von Gleichgewichtsstörungen, Lähmungen und Spastik, aber auch der Feinmotorik bis hin zum Auftreten von Zittern, dem Tremor. Dies gilt auch für Missempfindungen, ebenso die Berührungs- und Schmerzwahrnehmung.
Im Bereich der Augen kann es zu einer Zunahme der Sehbeeinträchtigung kommen, zu Doppelbildern und verwackelten Bildern, was wir Nystagmus nennen.
Auf dem vegetativen Gebiet können sich Blasen- und Darmfunktion sowie die sexuellen Funktionen schleichend verschlechtern. In eher späteren Krankheitsphasen können die Sprech- und Schluckfähigkeit betroffen sein.
Häufig ist trotz Immuntherapie relativ früh im Krankheitsverlauf eine schleichende Zunahme der Fatigue, der unverhältismäßig schnellen Erschöpfbarkeit, zu verzeichnen. Von einer schleichenden Behinderungszunahme können auch die kognitiven Funktionen betroffen sein, also Störungen der Konzentration, der Aufmerksamkeit und der Merkfähigkeit. Auch psychische Auffälligkeiten wie depressive Stimmung und Irritierbarkeit können im Verlauf der Erkrankung schleichend zunehmen.
Warum das klassische MS-Modell zu kurz greift?
Lange wurde MS in Kategorien wie schubförmige MS, sekundär und primär progrediente MS eingeteilt. Warum wird dieses Modell heute zunehmend hinterfragt?
Dr. Karl Baum: Für klinisch tätige Neurologen hat dieses Modell der Verlaufsformen schon immer Probleme bereitet. Es setzt voraus, dass Schübe sich immer klar abgrenzen lassen, dass eine sekundär progrediente MS mit oder ohne aufgelagerte Schübe sich klar definieren lässt. Die Realität sieht oft anders aus. Für die Patienten ist die Entwicklung bleibender Behinderungen aber letztlich entscheidend.
Wenn wir MS stärker aus Sicht der Biologie und Krankheitsmechanismen betrachten – wie müsste man die Erkrankung dann vielleicht neu denken?
Dr. Karl Baum: MS wird heute als Kontinuum gesehen, wonach die Verlaufsformen eher das Spektrum der Erkrankung wiederspiegeln. Hierbei steht zu Beginn der Erkrankung die Entgleisung des erworbenen Immunsystems im Vordergrund, also der Angriff körpereigener Immunzellen auf das Myelin im zentralen Nervensystem.
Im Verlauf der Erkrankung ist aber das angeborene Immunsystem von immer größerer Bedeutung. In der Randzone von sich langsam ausbreitenden Entmarkungsherden zerstören hierbei Fresszellen, die sogenannte Mikroglia, das umliegende Nervengewebe. Dies kann man in speziellen MRT-Sequenzen als Paramagnetic Rim Lesions sichtbar machen. Die pathologische Mikrogliaaktivität verursacht ganz wesentlich die schleichende Behinderungszunahme.
Was würde sich für die MS-Betroffenen verändern, wenn diese Denkweise stärker in Diagnostik, Therapieentscheidungen und Studien einfließen würde?
Dr. Karl Baum: Zunächst einmal geht es darum, dass es zu einem mentalen Bewusstseinswandel bei den Neurologen kommt, weg von der vereinfachenden Betrachtung einer Krankheit als klar voneinander abgrenzbare Verlaufsformen, hin zu einer Sichtweise, wo die genaue Analyse möglicher Behinderungszunahmen in der Patientenbetreuung im Vordergrund steht.
Solange die schleichende Behinderungszunahme ausbleibt, solange unter der Immuntherapie eine Schubunterdrückung stattfindet, solange wird man die laufende Immuntherapie nicht ändern wollen. Anders ist es, wenn das Gespräch mit den Betroffenen wie auch die neurologische Untersuchung einen Hinweis auf PIRA, die schleichende Behinderungs-zunahme ergeben. Dies hätte in Zukunft mögliche Konsequenzen für die Immuntherapie.
Warum neue Denkmodelle in Studien und Zulassung schwer umzusetzen sind.
Wenn sich das wissenschaftliche Verständnis verändert, warum ist es für Studien und Zulassungsbehörden trotzdem schwierig, diese neuen Konzepte abzubilden?
Dr. Karl Baum: Allen Zulassungsstudien liegt die traditionelle Einteilung in die verschiedenen Verlaufsformen zugrunde, also die schubförmige MS, die hieraus hervorgehende, sekundär progrediente MS und die nicht mit Schüben einhergehende, primär progrediente MS.
In den zu einer möglichen Zulassung führenden Phase 3-Studien ist bei der schubförmigen MS traditionell der primäre und letztlich über die Zulassung entscheidende Endpunkt die Schubhäufigkeit im Vergleich zu einer Scheinbehandlung oder im Vergleich zu einem bereits zugelassenen Medikament.
Nur wenn hinsichtlich der Schubhäufigkeit das neue Medikament eindeutig überlegen ist, besteht eine Zulassungschance. Seit der Erstzulassung einer modernen Immuntherapie im Jahr 1993, also über einen Zeitraum von 33 Jahren, ist dieses Konzept nie geändert worden.
Eine geänderte Sichtweise würde auch die Vergleichbarkeit der Zulassungsstudien bei der schubförmigen MS erschweren, was für die Zulassungsbehörden ein Problem ist. Künftige Phase 3 – Studien zur Erfassung der schleichenden Behinderungszunahme müssen schon in der Planungsphase mit den Zulassungsbehörden klären, ob als primärer Studienendpunkt die nach 6 Monaten bestätigte Behinderungszunahme, also letztlich PIRA, akzeptiert wird.
Gerade bei der schleichenden Behinderungszunahme: Warum ist es so schwer, geeignete Studienendpunkte zu definieren und zu messen?
Dr. Karl Baum: Seit den 80er Jahren ist der EDSS, die Expanded Disability Status Scale, bei der Erfassung der Behinderung der entscheidende Maßstab.
Dieser fokussiert auf die motorischen Störungen, besonders im Beinbereich, d.h. die Gehstrecke. Fatigue und kognitive Störungen, aber auch die Feinmotorik im Bereich der Finger werden nur sehr unzureichend erfasst. Der EDSS ist eine eher grobe Skala, bei der Verschlechterungen auf einer Skala von 0 bis 10 in 0,5-Schritten erfasst werden. Mit anderen Worten: Viele Symptome einer schleichenden Behinderungszunahme werden nur grob und nicht sensitiv genug erfasst. Bei der schleichenden Behinderungszunahme kommt noch hinzu, dass der veranschlagte Studienzeitraum oft zu kurz bemessen ist, schon aus Kostengründen.
Das MRT wird als primärer Endpunkt bislang nicht anerkannt, obwohl die Beziehung zwischen der schleichenden Behinderungszunahme und den sich langsam ausbreitenden Herden, den Slowly Expanding Lesions, insbesondere den Paramagnetic Rim Lesions, die ja die Mikrogliaaktivierung wiedergeben, immer klarer wird.
In letzter Zeit gab es einige Studien zu BTK-Hemmern, die ihren primären Endpunkt nicht erreicht haben. Wie sollten wir solche Ereignisse einordnen als Rückschlag oder Teil eines Lernprozesses?
Dr. Karl Baum: Solche Ereignisse sind Teil eines Lernprozesses. Wenn wir die schleichende Behinderungszunahme, die ja für die MS-Betroffenen entscheidend ist, in den Fokus rücken, dann muss PIRA zum primären Endpunkt werden, und nicht die Schubhäufigkeit.
Hinzu kommt die Wahl eines geeigneteren Studienklientels. Was nützt es, wenn bei einer mehrjährigen Studiendauer in den beiden Studienarmen der Anteil von Studienteilnehmern mit einer schleichenden Behinderungszunahme unter 20 % liegt, d.h. die Studienteilnehmer waren bei einer relativ kurzen Erkrankungsdauer noch viel zu wenig von PIRA betroffen, um einen statistisch messbaren Unterschied auszumachen.
Potential und Unterschiede der BTK-Hemmer
BTK-Hemmer gelten als eine neue Hoffnung bei der MS. Was macht diese Medikamentenklasse grundsätzlich interessant, gerade im Hinblick auf schleichende Krankheitsprozesse?
Dr. Karl Baum: Die bisherigen Immuntherapien erweisen sich gegen die schleichende Behinderungszunahme als kaum wirksam. Die BTK-Hemmer hingegen hemmen über das Enzym Bruton- Tyrosinkinase die Mikroglia, also die Fresszellen als Teil des angeborenen Immunsystems. Zusätzlich hemmen sie aber auch über die B-Lymphozyten die Krankheitsaktivität im Sinne von Schüben und neuen Entmarkungsherden im MRT.
Obwohl sie alle die BTK hemmen, unterscheiden sich die einzelnen Wirkstoffe. Wo liegen aus Ihrer Sicht die wichtigsten Unterschiede?
Dr. Karl Baum: Die bei der MS untersuchten BTK-Hemmer unterscheiden sich in der Bindungsspezifität und der Liquorgängigkeit, also der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Aber auch die Frage der optimalen Dosis stellt sich weiterhin.
Wenn wir einige Jahre nach vorne schauen: Wo können BTK-Hemmer realistisch ihren Platz in der MS-Therapie finden?
Dr. Karl Baum: Bei einer trotz einer klassischen Immuntherapie dokumentierten, schleichenden Behinderungszunahme können die BTK-Hemmer eine Alternative darstellen zum jetzigen Konzept, wonach bei der aktiven schubförmigen MS dann entsprechend den 3 Wirkkategorien eskaliert wird zu den höher wirksamen Substanzen. Hierbei gilt es abzuwägen, ob wir es mit einer primär hochaktiven MS zu tun haben, bei der andere Regeln gelten, bei der also das Schubrisiko als größer einzuschätzen ist.
Für wen könnte diese Therapie besonders relevant werden?
Fragen
Welche Patientengruppen könnten Ihrer Einschätzung nach am ehesten von dieser Medikamentenklasse profitieren?
Dr. Karl Baum: Wenn es bei der Einteilung in die traditionellen Verlaufsformen bleibt, dann kommen kurzfristig am ehesten die sekundär progredienten MS-Betroffenen in Frage, bei denen in den letzten Jahren keine Schübe mehr beobachtet wurden, die aber andererseits eine schleichende Behinderungszunahme aufweisen. Für diese Gruppe von MS-Betroffenen gibt es im Übrigen keine zugelassene Immuntherapie.
Tolebrutinib hat hierzu in der Zulassungsstudie HERCULES über bis zu 48 Monate signifikante Ergebnisse im Vergleich zu Plazebo gezeigt. Der für die Zulassung entscheidende, primäre Endpunkt wurde erreicht. Die nach 6 Monaten bestätigte Behinderungszunahme fiel im Vergleich zu dem Scheinpräparat signifikant seltener aus. Lebensalter, Krankheitsdauer, Behinderungsgrad und das Geschlecht hatten hierbei keinen Einfluss auf die Ergebnisse. Befragt auf ihre Lebensqualität, äußerten signifikant weniger Betroffene unter Tolebrutinib einen Verlust an Lebensqualität.
Update: Auf Grundlage dieser Ergebnisse hat die Europäische Kommission Tolebrutinib unter dem Handelsnamen Cenrifki im Juni 2026 zugelassen. Es ist damit der erste BTK-Hemmer mit einer EU-Zulassung für MS. Die Zulassung bezieht sich ausdrücklich auf Erwachsene mit sekundär progredienter MS ohne Schübe in den vergangenen zwei Jahren.
Welche Fragen müssen noch beantwortet werden, bevor man wirklich sagen kann, für wen diese Therapien geeignet sind?
Dr. Karl Baum: Für die Zukunft wünsche ich mir BTK-Hemmer, die bei einer noch schubförmigen MS, aber bereits mit Zeichen von PIRA, zum Einsatz kommen. Es fehlen hierzu Studien. Auch für die primär progrediente MS wünsche ich mir zugelassene BTK-Hemmer.
Wünschenswert wäre die Akzeptanz der zu PIRA parallelen MRT-Ergebnisse zu den Slowly Expanding Lesions, den SELs und den PRLs, den Paramagnetic Rim Lesions, nicht nur in der Forschung, sondern auch bei den Zulassungsbehörden. Mittelfristig sollten diese SWI-Sequenzen Bestandteil des allgemeinen MRT-Monitorings der MS-Betroffenen sein.
Verabschiedung
Möchten sie den Hörerinnen und Hörern noch etwas mit auf dem Weg geben?
Der Paradigmenwechsel in der Wissenschaft muss in den Behandlungsalltag einziehen. Die Grundlagen sind gelegt, die Krankheitsmechanismen sind bekannt. Eine neue Wirkstoffklasse zur Verminderung der schleichenden Behinderungszunahme wurde entwickelt. Künftig muss der Grundsatz gelten, dass das Ziel einer Immuntherapie sowohl die Verhinderung von Schüben als auch die Reduktion einer schleichenden Behinderungszunahme sein muss.
Warum sich eine Mitgliedschaft bei der DMSG Berlin lohnt
Die Angebote der DMSG Berlin zeigen eindrücklich, wie wertvoll gut verständliche Neuigkeiten zu Behandlungsmöglichkeiten bei MS sind.
Gerade eine erfahrene Selbsthilfeorganisation mit MS-Spezialisten im Team, die komplexes Fachwissen für dich aufbereiten, hilft dir auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft zu bleiben.
Denn je mehr Menschen sich vernetzen und engagieren, desto mehr Sichtbarkeit, Einfluss und Unterstützung kann für alle Betroffenen erreicht werden.
Du musst deinen Weg mit MS nicht allein gehen.
Weitere Beiträge in Kooperation mit der DMSG Berlin
Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben,
Nele
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