#176: Interview mit Inês Pereira zu den „Mechanismen von Fatigue bei Multipler Sklerose – Untersuchung mittels fMRI“ (FAMRI Studie)

In Folge 176 begrüße ich Inês Pereira, Ärztin und Doktorandin an der Translational Neuromodeling Unit, ein Institut der Universität Zürich und der ETH Zürich in der Schweiz. Wir sprechen über die FAMRI Studie, die mithilfe funktioneller MRT und ergänzender Untersuchungen die Ursachen von Fatigue bei Multipler Sklerose besser verstehen will.

Da Fatigue rund 70% aller MS-Patienten früher oder später betrifft und aktuell nur unzureichend behandelt werden kann, ist es wichtig zunächst die Ursachen zu verstehen und deren komplexes Zusammenspiel.

Aktuell werden noch TeilnehmerInnen gesucht. Um was es ganz genau geht, welche Untersuchungen dazugehören und wer überhaupt in Frage kommt, darüber sprechen wir im Interview.

Inhaltsverzeichnis

Vorstellung

Privat: Ich komme ursprünglich aus Portugal, wohne aber seit einigen Jahren in der Schweiz und bin hier eine noch größere Outdoor-Enthusiastin geworden.

Beruflich: Ärztin und Doktorandin an der Translational Neuromodeling Unit, ein Institut der Universität Zürich und der ETH Zürich, Schweiz

Persönliche Motivation für den Beruf

Grundsätzlich möchte ich Menschen helfen, und diese Motivation nahm ich mit, nicht nur als ich in Portugal und in Deutschland vor allem klinisch tätig war, sondern auch heutzutage in meiner Forschung, womit ich mich aktuell vor allem beschäftige.

Bei mir auch eine gewisse Faszination nicht nur für das Gehirn und das Nervensystem vorhanden, sondern auch für Mathematik und Informatik und wie beide sich kombinieren lassen. Der Forschungsbereich in dem ich arbeite (Computational Neurowissenschaften) kombiniert genau diese Themen.

Die Forschungsgruppe in der ich mitwirke (die Translational Neuromodeling Unit) arbeitet vor allem daran, mathematische Modelle von Gehirnkonnektivität zu entwickeln und anzuwenden. Ich bin spezifisch an Fatigue bei Multipler Sklerose interessiert. Unser Ziel ist: Fatigue besser zu verstehen, und auch hoffentlich Tests zu entwickeln, mit dem ultimativen Ziel, besser zu therapieren.

Bisheriger Kenntnisstand zur Fatigue bei MS

Wie viele Menschen mit Multipler Sklerose haben früher oder später Probleme mit Fatigue?

Mit > 70% ist Fatigue eines des häufigsten Symptome bei MS. Sie kann zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten, in unterschiedliche Ausprägungsformen und -stärken, und kann einen starken Einfluss auf die Lebensqualität haben.

Welchen Stellenwert nimmt die Fatigue unter den MS-Symptomen bei Ärzten deiner Meinung nach ein?

Ich denke, es wird ernster und ernster genommen, aber es bleibt ein schwieriges klinisches Problem, aus 2 Gründen.

(1) Definition

Fatigue ist in der Literatur nicht einheitlich definiert. In der Tat ist es ein Phänomen, das schwierig zu beschreiben ist. Ausserdem sieht man es den Menschen nicht an. Für unsere Diskussion lass uns Fatigue als eine krankhafte Erschöpfung definieren, die sich nicht durch normale Erholungsmechanismen beheben lässt. Dabei hat Fatigue 2 Dimensionen: Die eine Dimension ist die der (1) subjektiven Wahrnehmung und die zweite der (2) objektiven Ermüdbarkeit. Beide Dimensionen können kognitiv oder körperlich sein. Diese erste Dimension, die der Wahrnehmung von Fatigue, ist per Definition subjektiv. Das Problem ist, dass es bislang keine Tests gibt, die spezifisch Fatigue und das Fatigue-Niveau einer Person nachweisen können.

(2) Ursachen von Fatigue

Zunächst ist wichtig die sogenannten sekundären Ursachen für Fatigue abzuklären. Diese sind Ursachen, die Fatigue unabhängig von der MS auslösen, wie zum Beispiel:

  • Krebserkrankungen
  • Herzinsuffizienz
  • Schilddrüsenunterfunktion
  • Schlafstörungen
  • Medikamentennebenwirkungen
  • usw.

Da viele dieser Ursachen therapiert werden können, soll eine vollständige Evaluierung einer Fatigue alle diese Körpersysteme berücksichtigen (Stoffwechsel, Herzkreislauf usw.).

Wenn keine sekundären Ursachen vorliegen oder diese behandelt worden sind, und die Fatigue aber immer noch präsent ist, gibt es eine Reihe an medikamentöse und nicht-medikamentöse Optionen. Für diese gibt es aber leider keinen soliden Evidenzgrad. Die Therapie ist hier vom Versuch und Irrtum Prinzip geprägt, das heißt, es wird was probiert, und man schaut, ob es hilft. Wenn nicht, dann wird was anderes versucht. Das heißt nicht, dass dieses Therapieverfahren gar nicht helfen können, aber der Prozess selber kann sehr frustrierend sein. Genau an dieser Stelle hilft das bessere Verständnis, welche Mechanismen der Fatigue zugrunde liegen. Wenn wir diese kennen und messen können, dann können wir gezielt behandeln.

Wie wirkt sich die Fatigue auf die motorischen und kognitiven Fähigkeiten aus?

Fatigue hat, wie oben erwähnt, 2 Dimensionen:

  • Die der subjektiven Wahrnehmung
  • Und die der objektiven Ermüdbarkeit

Beide können sowohl kognitiv oder körperlich sein. Es kann zum Beispiel sein, dass Fatigue mehr als körperliche Müdigkeit wahrgenommen wird, oder mehr kognitiv («Nebel im Kopf»). Die Ermüdbarkeit kann besser objektiviert werden, anhand der Abnahme der Leistung bei bestimmten motorischen oder kognitiven Aufgaben.

Welche Möglichkeiten gibt es aktuell, die Fatigue zu lindern?

Wir haben vorhin über die Behandlung von sekundären Ursachen geredet. Für die MS Fatigue gibt es, wie erwähnt, medikamentöse und nicht-medikamentöse Optionen.

Unter den medikamentösen Optionen fallen Medikamente, die meistens für Depression verschrieben werden. Diese werden aber nicht empfohlen, weil man an einer zugrundeliegenden Depression denkt, sondern weil sie an den Botenstoffe im Hirn greifen und deren Verfügbarkeit erhöhen. Warum Botenstoffe ein wichtiges Thema sind, werden wir bestimmt noch diskutieren, wenn wir über die Entstehungsmechanismen von Fatigue reden werden. Andere Optionen sind Stimulantien (z.B. Ritalin) und vielleicht hat der eine oder der andere über Aspirin gehört, wobei die Evidenz hier etwas konträr ist.

Dann gibt es nicht-medikamentöse Optionen. Diese sind attraktiv, da sie mit wenig Nebenwirkungen verbunden sind. Energiemanagement ist hier ein klassisches Beispiel. Beim Energiemanagement geht es darum, eine Strukturierung und Priorisierung der Aufgaben im Alltag zu etablieren. Kognitive Verhaltenstherapie kann auch angeboten werden, sowie Achtsamkeit-basierte Verfahren, wobei diese bislang nur in kleinen Studien untersucht wurden. Unsere Annahme ist, dass für die unterschiedeliche Entstehungswege der Fatigue unterschiedliche Therapie wirken.

Zur FAMRI Studie über die „Mechanismen von Fatigue bei Multipler Sklerose – Untersuchung mittels fMRI“

Was ist das Ziel der FAMRI Studie und was war die Hauptmotivation dafür?

Fatigue ist bei MS hochprävalent und hat einen grossen Einfluss auf die Lebensqualität. Dennoch ist die klinische Behandlung der Fatigue bislang sehr unbefriedigend, weil wir die Mechanismen hinter Fatigue, die bei dem einzlenen ins Gewicht fallen nicht kennen und testen können. Das macht eine gezielte und personalisierte Therapie unmöglich.

Die Ziele der FAMRI Studie sind:

  • Die Entstehungsmechanismen der Fatigue besser zu verstehen. Es wurden schon mehrere wissenschaftliche Artikel über die möglichen Entstehungsmechanismen von Fatigue publiziert. Was wir konkret vermuten, ist, dass mehrere Mechanismen involviert sind und, dass mehrere von diesen Mechanismen dieselbe Person betreffen könnten, aber dass unterschiedliche Ursachen bei unterschiedlichen Personen vorkommen können. Das heisst, obwohl sich um die gleiche Erkrankung und Symptomen handelt, sind bei jedem Menschen die Mechanismen die mehr ins Gewicht fallen eventuell unterschiedlich.
  • Dazu wäre es für die Diagnostik von Fatigue auch von Vorteil, ein Biomarker zu haben. Das heisst, ein objektives Zeichen, das spezifisch auf Fatigue, inklusive die subjektive Wahrnehmung hinweist.

Diese FAMRI Studie ist eine Proof-of-Concept Studie, die einen 1. Schritt in dieser Richtung machen will.

Warum ist es so wichtig, die Ursachen der Fatigue ganz genau zu kennen?

Es fehlen bislang spezifische Tests zur Diagnostik der Fatigue. Es gibt keinen Laborwert, keinen MRI-Befund oder sonst einen Marker, der anzeigt, ob und wie schwer jemand von Fatigue betroffen ist.  Außerdem wäre für eine gezielte Therapie ein besseres Verständnis der Mechanismen hinter Fatigue von Vorteil.

Welche vier Hauptursachen stehen im Fokus und wie könnt ihr im Rahmen der Studie messen, welche dieser Ursachen bei einer einzelnen Person beteiligt sind?

Es gibt tatsächlich 4 möglichen Ursachen, die wir genauer untersuchen möchten:

  • Erstens können die MS-Entzündungsherde auch Regionen im Gehirn oder im Hirnstamm betreffen, die eine wichtige Rolle für Wachheit und Antrieb spielen.
  • Zweitens kommt es bei MS auch ausserhalb des zentralen Nervensystems zu Entzündungen. Diese können indirekt die Hirnfunktion beeinflussen, indem sie zu einer verringerten Produktion von Botenstoffen wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin führen, was sich negativ auf Motivation, Stimmung und Antrieb auswirken kann.
  • Das Gehirn ist in funktionellen Netzwerken organisiert, deren Funktionsweise durch die MS-Läsionen gestört werden kann. Das kann dazu führen, dass das Gehirn die Störung zu kompensieren versucht, indem es andere Netzwerke rekrutiert. Diese Mehr/Über-Aktivierung des Gehirns kann langfristig zur Erschöpfung, führen.
  • Eine vierte potenzielle Ursache von Fatigue ist eine veränderte Körperwahrnehmung. Dies ist eine relativ neue Hypothese und ist ein wenig abstrakt, aber versuche, sie zu erläutern. Dafür müssen wir aber einen Schritt zurücktreten und wissen, dass Hirn und Körper eine geschlossene Schleife bilden. Das Hirn erfasst Körperzustände über eingehende Nervenbahnen und humorale Signale (Interozeption). Was das Hirn versucht ist, den Körper nahe an bestimmte Sollwerte zu halten, wie z.B. Blutzucker, Sauerstoff usw (Homöostase). Sollten Abweichungen des Körperzustands vom Sollwert doch stattfinden, passiert Folgendes: es entstehen Fehlersignale und es werden Korrekturen ausgelöst.

Ein zweites wichtiges Konzept ist das von Metakognition. Diese beschreibt eine Art von Self-Monitoring, d.h. das Hirn beobachtet, wie effektiv der Körper in bestimmten Sollzuständen gehalten werden kann.

Bei einer andauernden Störung der Homöostase (z.B. Entzündungen, Infektionen) entstehen auch anhaltende Fehlersignale. Dieser Zustand nennt man Dyshomöostase. Bei starker Dyshomöostase unternimmt das Hirn jede Anstrengung, um Homöostase wiederherzustellen, aber was passiert wenn die Korrektur der Dyshomöostase nicht erfolgreich ist? Dann entsteht die Selbstbeobachtung, dass Fehlersignale durch keine Handlung reduziert werden können. Diese vierte Hypothese sagt, dass Fatigue das damit einhergehende Erleben ist und, dass diese andauernde Bemühung, die Fehlersignale zu reduzieren, reflektiert.

Die Frage ist aber dann: wieso entsteht denn Dyshomöostase? Es entstehen Fehlersignale, unabhängig davon, wo die Hirn-Körper-Schleife gestört ist. Störungen im Körper (z.B Entzündungen), entzündliche Läsionen der Hirnregionen, die den Körperzustand erfassen (z.B. Insula) oder den Körper regulieren (z.B. Hirnstamm, Hypothalamus) könnten im Prinzip alle zu diesem Zustand führen.

Aber wie wird das alles gemessen? Das MRI/MRT hilft uns dabei. In der FAMRI Studie werden nicht nur strukturelle Messungen, sondern auch funktionelle Messungen durchgeführt. Strukturelle MRI-Messungen erlauben uns, Läsionen zu sehen. Funktionelle Messungen dienen dazu, die Hirnkonnektivität, d.h. die Verbindungsstärke zwischen verschiedenen Gehirnareale, zu schätzen. Diese sind wichtig, um den funktionellen Netzwerken im Gehirn zu untersuchen.

Es werden dazu physiologische Messungen durchgeführt, die uns Informationen über die Integrität des regulatorischen Systems (siehe 4. Hypothese) liefern.

Welche Untersuchungen werden bei den TeilnehmerInnen der FAMRI Studie durchgeführt und wie hoch ist der zeitliche Aufwand?

Die FAMRI Studie läuft über 2 Sessions. Die 1. Session findet an der Schulthess Klinik statt und beinhaltet ein klinisches Gespräch, mehrere Fragebögen und physiologische Messungen, sowie eine neurologische Untersuchung. Die Dauer liegt bei etwa 2.5 Stunden.

Am Ende von Session 1 werden einen Aktigraph und ein Schlaflogbuch ausgehändigt. Die Aktigraphie ist ein bekanntes Verfahren aus der Schlafmedizin und der Aktigraph wird Tag und Nacht für 10 Tage getragen werden. Er ist wasserdicht, d.h. man kann auch damit duschen. Das Ausfüllen des Logbuchs dauert circa 5 Min pro Tag.

Die 2. Session (MRI) findet am Unispital Zürich statt (1 Stunden 10 Min).

Es werden keine invasiven Untersuchungen durchgeführt und auch kein Kontrastmittel verabreicht. Dazu werden die Kontraindikationen für das MRI sorgfältig geprüft.

Wie würdest du eine milde Fatigue versus eine stark ausgeprägte Fatigue definieren?

In dieser Studie (da noch kein Biomarkers zur Verfügung stehen), nutzen wir Fatigue-Fragebögen. Anhand der Antworten werden dann Scores berechnet.

In dieser Studie geht es aber nicht darum, Personen in Gruppen einzuteilen (keine, milde, moderate, ausgeprägte Fatigue), sondern wir nehmen einen sogenannten parametrischer Sicht. Das heisst, wir machen keinen Gruppenvergleich, sondern wir schauen, ob die Daten, die wir erhoben haben die Fatigue-Scores selber gut prädizieren oder nicht.

Reichen 75 StudienteilnehmerInnen wirklich aus, um eine valide Aussage zu den Mechanismen der Fatigue bei MS zu treffen oder werdet ihr voraussichtlich weitere Studien durchführen müssen?

Die FAMRI Studie ist ein Proof-of-Concept Studie. Das heisst, wir schauen zuerst ob und für welche der Hypothesen es überhaupt Evidenz gibt. Einfach gesagt, wollen wir zuerst schauen: in welchen Hypothesen sollten wir überhaupt mehr Zeit und Ressourcen investieren? Um die interessanteren Mechanismen genauer zu untersuchen, wird es sicher mehr Studien brauchen.

Wie schwer ist es bei einer einstündigen MRT-Untersuchung nicht einzuschlafen, wenn man von Fatigue betroffen ist?

Die MR-Untersuchung per se ist 30 Min lang, wird aber in verschiedenen Phasen unterteilt. Es ist vor allem für das funktionelle MRI wichtig, dass die Person nicht einschläft. Diese Messung wird gleich am Anfang durchgeführt, und dauert insgesamt 20 Min. Nach 10 Min sprechen wir Sie kurz durch die Gegensprechanlage an.

Wer kann an der Studie teilnehmen und was sind Ausschlusskriterien?

Teilnehmen können Frauen und Männer mit der Diagnose einer MS oder eines CIS, zwischen 18 und 50 Jahre alt.

Die wesentliche Ausschlusskriterien sind:

  • Sekundäre Ursachen von Fatigue wie Blutarmut, Schilddrüsenunterfunktion oder Schlafstörungen wie die sogenannte obstruktive Schlafapnoe, Narkolepsie, und das Restless-Legs Syndrom. Insomnie per se ist aber kein Ausschlusskriterium/
  • Einnahme von Drogen oder Medikamente, die die Botenstoffe im Gehirn beeinflussen (z.B. Kokain, aber auch Anti-depressiva)
  • MRI Inkompatilibität
  • Bestehende Schwangerschaft

Können die MRT-Ergebnisse auf Wunsch dem behandelnden Neurologen im Nachgang zur Verfügung gestellt werden?

Die MRT-Dateien (sowie alle anderen Daten) können sehr gerne den TeilnehmerInnen mitgegeben werden. Ich muss aber dazu sagen, dass unsere MRI Sequenzen Forschungssequenzen sind, und diese nicht für diagnostische Zwecken geeignet sind.

Auf Wunsch teilen wir auch sehr gerne die Ergebnisse der Studie mit, inklusive Publikation.

Gibt es eine Aufwandsentschädigung?

J, diese beträgt 125 CHF und wird am Ende von Session 2 ausbezahlt.

Welche Rückmeldung erhalten die StudienteilnehmerInnen nach Auswertung aller Daten und hilft ihnen das womöglich besser mit ihrer individuellen Fatigue umzugehen, sofern sie davon betroffen sind?

Es gibt keinen unmittelbaren, direkten Nutzen durch die Teilnahme an der Studie. Die Hoffnung ist, dass man langfristig zu einem besseren Therapieverfahren beiträgt.

Teilnehmende können aber sehr gerne ihre Daten bekommen und wir informieren auch gerne über die Ergebnisse, und nicht nur mittels einer Publikation (dies wird eher technisch sein). In der Tat organisieren wir regelmässig Events für Betroffene, vor Ort und online, wo wir unsere Ergebnisse auch verständlicher erklären.

Wo können sich Menschen mit MS oder der Diagnose eines Klinisch Isolierten Syndroms (CIS) melden, die gern an der Studie teilnehmen möchten?

Danke für die Frage. Wir würden uns sehr freuen, wenn einer oder der andere sich melden würde. Bei Interesse können Sie uns gerne per E-Mail an famri@ethz.ch kontaktieren, oder folgendes Kontaktformular ausfüllen: https://tnu-studien.ethz.ch/de/aktuelle-studien/famri/kontaktformular-famri

Blitzlicht-Runde

 Vervollständige den Satz: „Für mich ist die Multiple Sklerose...“

Eine Krankheit mit 1.000 Gesichter, mit stillen und lauten Symptomen, mit sichtbaren und unsichtbaren Symptomen, und die sehr viele Menschen betrifft.

Wo findet man mehr Informationen zum bestmöglichen Umgang mit der eigenen Fatigue?

Generell zum Thema Fatigue kann ich folgende Ressourcen empfehlen:

Sie können sich auch an die FAMRI Emailadresse und an die Fatigue Sprechstunde der Schulthess Klinik wenden.

Welche Entwicklung für die Fatigue-Forschung bei MS wünschst du dir in den kommenden 5 Jahren?

Ich würde mir wünschen, dass wir einen besseren Einblick in den Entstehungsmechanismen haben, und dass sich somit die Diagnostik und Therapie verbessern.

Verabschiedung

Möchtest du den Hörerinnen und Hörern noch etwas mit auf dem Weg geben?

Es tut sich viel an der Fatigue Forschung, auch durch die vermehrte Aufmerksamkeit aufgrund von COVID und Long COVID. Ich bin optimistisch, dass die Fatigue Forschung gut positioniert ist, um weiter entwickelt zu werden und Ergebnisse zu liefern.

Vielen Dank an Inês Pereira für all das Engagement rund um die Erforschung und Behandlung der Fatigue bei Multipler Sklerose und natürlich für Aufklärung, wie man bestmöglich damit umgehen kann. Ich wünsche der Studie viel Erfolg und freue mich auf ein zweites Gespräch, wenn die Forschungen vorangeschritten sind.

Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben,
Nele

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