MS Milan 2023 war die 9. gemeinsame Tagung des europäischen ECTRIMS- und des amerikanischen ACTRIMS-Kongresses. Mehr als 8.600 Teilnehmer aus 108 Ländern nahmen teil und hatten die Gelegenheit, 240 Dozenten zuzuhören und die Beiträge von 1.915 Abstracts zu studieren.
Es wurden zehn Schwerpunktthemen festgelegt:
- MS und EBV
- Screening und Überwachung der Behandlung
- MS bei älteren Menschen
- Welcher Biomarker und wann?
- Künftige therapeutische Strategien
- PIRA und stille Progression
- Neue Technologien für MS-Patienten
- Prodromale MS
- HSCT bei MS
- Biomarker für Schäden und Heilung
Ich werde versuchen, einige interessante Ergebnisse zu den meisten dieser Themen in meiner Zusammenfassung der drei Tage herauszugreifen, beginnend mit dem ECTRIMS-Vortrag von Dr. Stephen L. Hauser und fortfahrend mit MS und EBV sowie MS bei älteren Menschen.
Hinweis: Ich habe meine Inhalte weitestgehend von den Präsentierenden übernommen und nur eine Ergänzung hinzugefügt, wenn ich sie für das Verständnis oder die Einordnung als wichtig empfand.
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Inhaltsverzeichnis
Eröffnungssitzung und ECTRIMS-Vortrag: Multiple Sklerose: Der Weg zur Heilung von Dr. Stephen L. Hauser
Direktor des UCFS Weill Institute for Neurosciences; Professor der Abteilung für Neurologie; Universität von Kalifornien, San Francisco, USA
Immer mehr MS-Experten setzen auf die Strategie, MS so früh wie möglich zu behandeln, und Stephen Hauser stimmt dieser Strategie zu. Je früher wir im Verlauf der Multiplen Sklerose gegensteuern, desto besser scheinen die langfristigen Ergebnisse zu sein und könnten eines Tages zu einer vollständigen Kontrolle der Krankheit führen, was einer Heilung sehr nahe kommt.
Leider wissen wir aber noch nicht, was die ersten Auslöser für MS sind. Und bis jetzt kennen wir auch noch nicht die spezifische MS-Signatur, nach der wir suchen müssen.
Und die Heilung wäre abhängig von unserer Definition und dem Stadium des Krankheitsverlaufs, in dem sich jemand befindet. Bei einer etablierten MS müsste die Behandlung zum Beispiel auf mehrere Zelltypen abzielen.
Aber treten wir einen Schritt zurück und betrachten wir die Krankheit vom Anfang bis zum Ende. Stephen Hauser verwendete die Metapher einer Krankheit in drei Akten. Der erste Akt oder die erste Phase ist derjenige, der vor der ersten Erfassung kommt, die so genannte Prodromalphase, in der bereits Veränderungen auftreten, über die wir aber noch nicht viel wissen. Es folgt eine meist schubweise verlaufende Phase mit hoher Entzündungsaktivität, die heute mit Immuntherapien gut behandelt werden kann. Und der dritte Akt ist die neurodegenerative Phase, in der man sich im progressiven Verlauf der MS befindet.
Von Akt 1 zu Akt 2 wird die gutartige Autoimmunität pathogen und beginnt, ZNS-Gewebe zu zerstören.
Wie wir heute wissen, beginnt die Neurodegeneration mehr oder weniger schon mit Beginn des schubförmigen Verlaufs. Die Intensität hängt von der Schwere der Erkrankung ab und ist zu Beginn normalerweise sehr mild, nimmt aber später an Schwere zu, während die Entzündungsaktivität abnimmt.
Wie man frühe Anzeichen von MS erkennt
Wir wissen, dass MS keine typische Erbkrankheit ist, da mehr als 230 Stellen im Gencode mit einer erhöhten Anfälligkeit für MS in Verbindung gebracht werden. Diese Genveränderungen machen nur 19 Prozent des Krankheitsrisikos aus, während 81 Prozent auf andere Ursachen zurückzuführen sind. Außerdem betreffen bestimmte genetische Veränderungen das zentrale Nervensystem und sind für die Aggressivität der Krankheit verantwortlich.
Von anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus, insulinabhängigem Diabetes mellitus und rheumatoider Arthritis wissen wir, dass eine sehr spezifische Reaktion mit der Zeit unspezifischer wird und sich ausbreitet, was zum Ausbruch der eigentlichen Krankheit führt.
Wenn diese Veränderungen frühzeitig erkannt und behandelt werden, kann der Ausbruch der Krankheit offenbar verzögert werden. Zumindest haben das kleine Studien gezeigt.
Man hat jetzt festgestellt, dass MS-Patienten eine bestimmte gemeinsame Autoantikörper-Signatur haben, die vor und nach dem Ausbruch der Krankheit gleich ist.
Allerdings wurde dieses Profil nur bei 12-15 % der Patienten gefunden.
Die Fragen, die sich stellen, lauten: Wann tritt dieses Muster erstmals auf? Bereits in der Phase der gutartigen Veränderungen oder erst in der pathogenen Vorphase der MS?
Wird diese Signatur nur in Hochrisikofamilien gefunden oder gibt es eine Korrelation zwischen Genen oder Krankheitsausprägung?
Behandlungsstrategien: Früher ist besser
Früh erworbene Beeinträchtigungen bleiben oft dauerhaft und sind ein Indikator für SPMS.
Der Nutzen einer frühzeitigen Behandlung wurde bereits in Studien zum klinisch isolierten Syndrom und zum radiologisch isolierten Syndrom sowie in Auswertungen von Registerdaten zu RRMS-Patienten nachgewiesen.
Es hat sich gezeigt, dass hochwirksame Therapien besser vor späteren Behinderungen schützen. Dies stellt eine Chance dar, von der Unterdrückung der Krankheit zur Heilung überzugehen.
Die Rede von Stephen Hauser war sehr inspirierend, und es ist schön zu wissen, dass diese Strategie bei den ersten Untergruppen von Patienten, die heute noch keine MS haben, funktionieren könnte. Dennoch haben wir dieses Ziel noch nicht erreicht. Es ist eine Vision, aber eine, die es meiner Meinung nach wert ist, geteilt zu werden.
Da Stephen Hauser sich seit Beginn seiner wissenschaftlichen Laufbahn vor einigen Jahrzehnten der Multiplen Sklerose widmet und die Gemeinschaft der Wissenschaftler und Praktiker stetig wachsen sah, erscheint mir seine Vision durchaus realistisch. Allerdings bleibt der Zeitplan vorerst unklar.
Hot Topic 1: MS und EBV - Auswirkungen auf Management und Behandlung
Hintergrund
Das Epstein-Barr-Virus oder kurz EBV scheint einer der Auslöser für den Ausbruch von MS zu sein. Das Virus verbleibt ein Leben lang im Körper. Je später man die erste EBV-Infektion bekommt, d. h. je älter man ist, desto intensiver sind die Auswirkungen und der Zusammenhang mit dem Ausbruch von MS scheint zuzunehmen. Während Säuglinge und Kleinkinder die Infektion in der Regel gut verkraften, kann die Mononukleose, besser bekannt als Pfeiffersches Drüsenfieber, bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen sehr heftig verlaufen und sie sehr krank machen. Aber bedenke bitte, dass sich mehr als 90 Prozent der Weltbevölkerung im Laufe ihres Lebens mit EBV infizieren und nur ein Bruchteil von ihnen MS entwickelt. Die Infektion kann also keineswegs der einzige Auslöser sein.
Die EBV-Infektion scheint ein Autoimmunpotenziator zu sein, nicht nur für Multiple Sklerose. Wir wissen noch nicht, welcher mögliche Mechanismus dabei eine Rolle spielt. Handelt es sich um molekulare Nachahmung, eine Art B-Zell-Transformation, lytische Reaktion oder einen zweiten Auslöser.
Es gibt auch Hinweise darauf, dass wiederauftretende EBV-Infektionen zur MS-Aktivität beitragen und sich somit negativ auf das Fortschreiten der Krankheit auswirken. Aus diesem Grund ist EBV ein definiertes Ziel künftiger Behandlungsstrategien.
Welche Strategien könnten sich aus der Verbindung von EBV-Infektion und MS-Ausbruch ergeben?
Eine EBV-Impfung, gefolgt von einer Aussetzung gegenüber EBV, würde zu wenigen oder keinen latent infizierten B-Zellen führen. Daher ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass Antikörper oder T-Zellen mit den Proteinen des Nervensystems kreuzreagieren, was letztlich zu einem geringeren MS-Risiko führt.
Abtötung EBV-infizierter Zellen bei MS-Patienten durch Infusion EBV-spezifischer T-Zellen oder eines therapeutischen EBV-Impfstoffs oder spezieller Hemmstoffe. Die meisten infizierten B-Zellen würden absterben und nur wenige latent infizierte B-Zellen würden überleben. Geringerer antigener Stimulus für EBV-spezifische Antikörper oder T-Zellen zur Erkennung von Proteinen des Nervensystems. Dies führt zu einer geringeren MS-Krankheitsaktivität.
Leider ist es nicht einfach, einen wirksamen, dauerhaften Impfstoff gegen MS zu finden. Wenn wir irgendwann in der Zukunft einen funktionierenden EBV-Impfstoff erhalten, müssten wir theoretisch Babys impfen und dann 20 Jahre warten, um zu sehen, ob Multiple Sklerose und andere durch EBV ausgelöste Krankheiten weniger häufig auftreten.
Der Ansatz, EBV-infizierte T-Zellen abzutöten, könnte jedoch schneller Ergebnisse zeigen.
Wenn Du genauer erfahren willst, warum es so schwer ist einen Impfstoff gegen EBV zu finden, dann höre gern in folgendes Interview rein oder lies nach: #119: Interview mit Prof. Dr. Dr. Henri-Jacques Delecluse vom DKFZ zum Ist-Stand der EBV-Impfstoffentwicklung.
Klinischer Verlauf und Entscheidungsfindung
Die traditionelle Sichtweise des MS-Verlaufs ist aktiv versus progredient, wobei die progrediente Krankheit ohne Schübe verläuft (PIRA – Fortschreiten unabhängig von der Aktivität der Schübe). Die Zunahme von Behinderungen ist von Anfang an auf die Schubaktivität und die Neurodegeneration (PIRA) zurückzuführen. Die Schubaktivität wird durch die Peripherie angetrieben, die Neurodegeneration durch Prozesse im zentralen Nervensystem selbst.
Das von der Krankheitsaktivität unabhängige Fortschreiten (PIRA) ist bei der Hälfte oder mehr der MS-Patienten für eine bestätigte Verschlechterung der Behinderung verantwortlich.
Kognitive Behinderungen scheinen bereits zu Beginn der MS aufzutreten und können durch Messungen der Hirnatrophie nachgewiesen werden. Bitte bedenke, dass dies von der Schwere Deiner Erkrankung abhängt und nicht bei jedem Patienten gleich ist. Die Hirnatrophie selbst tritt bereits in der Phase des CIS (klinisch isoliertes Syndrom) auf und setzt sich in der schubförmigen Phase und auch in der progredienten Phase fort. Die Hirnatrophie und die kognitiven Störungen scheinen also von Anfang an zu beginnen, oft sogar bevor die Patienten eine Bewegungsbehinderung erkennen. Und auch hier gilt: Je früher die Behandlung mit einer Immuntherapie beginnt, die die Entzündung der MS hemmt und möglicherweise zusätzlich eine positive Wirkung auf die Neurodegeneration hat, desto besser scheint sie das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Ein gesunder Lebensstil sollte immer unterstützdend genutzt werden, da er verschiedene Auswirkungen auf unseren Körper hat.
Bei der Messung von MS scheint es eine gute Idee zu sein, die Hirnatrophie und die kognitive Funktion von Anfang an zu berücksichtigen und sich nicht nur auf die körperlichen Behinderungen zu konzentrieren.
Top-Thema 3: MS bei älteren Menschen
Für das Thema MS bei älteren Menschen habe ich zwei Abstracts ausgewählt, die sich mit der Wirksamkeit von MS-Behandlungen und der Sicherheit beim Absetzen von Behandlungen befassen.
Abstract O068 (Betti M. et al., MSMilan2023): Bewertung der altersabhängigen Wirksamkeit von Multiple-Sklerose-Behandlungen in einer realen Kohorte
Die Altershöchstprävalenz von Menschen mit MS verschiebt sich in Richtung 55-59 Jahre.
Eine 2017 veröffentlichte Meta-Analyse von 38 klinischen Studien zeigte, dass die Wirksamkeit von Immuntherapien mit dem Alter abnimmt und dass nach dem Alter von 53 Jahren kein Nutzen mehr vorhergesagt wurde.
Aus landesweiten Registerdaten geht jedoch hervor, dass Immuntherapien weiterhin häufig bei Menschen mit MS über 60 Jahren verschrieben werden.
Ziel dieses Abstracts war es, die altersabhängige Wirksamkeit (in Bezug auf das Fortschreiten der Behinderung) von verlaufsmodifizierenden Therapien in einer realen Gruppe von RRMS-Patienten abzuschätzen.
Einige Details zu den Methoden:
Es handelte sich um eine multizentrische, rückblickende Kohortenstudie auf der Grundlage prospektiv erfasster Daten aus dem italienischen Multiple-Sklerose-Register.
Das Hauptergebnis war die bestätigte Behinderungszunahme, die durch einen Anstieg des EDSS-Scores definiert wurde. Je höher der EDSS-Score war, desto weniger Punkte musste er aufweisen.
Erhöhung um:
- 1,5 Punkte, wenn der EDSS-Basiswert=0;
- 1,0 Punkt, wenn EDSS>1,0 und <5,5;
- 0,5 Punkte, wenn EDSS>6,0
Die Einflussfaktoren der bestätigten Behinderungszunahme nach einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren wurden anhand eines logistischen Regressionsmodells bewertet, das die folgenden Kovariaten enthielt:
- Alter
- Geschlecht
- Art des Auftretens (monofokal vs. multifokal)
- Krankheitsverlauf
- Krankheitsdauer und EDSS bei Studienbeginn
- Anzahl der Schübe vor Studienbeginn
- Klasse der ersten verlaufsmodifizierenden Therapie (Basistherapie vs. hochwirksame Therapie)
Ergebnisse
- 22.196 Menschen mit MS wurden eingeschlossen
- Nach 2 Jahren Nachbeobachtung hatten 3.178 (14,3 %) Menschen mit MS eine bestätigte Behinderungszunahme.
- In der logistischen Regressionsanalyse war die Behinderungszunahme verbunden mit:
- Höheres Alter bei Studienbeginn
- Einem multifokalen Auftreten
- Einer größeren Anzahl von Rückfällen vor der Erstuntersuchung
- Basistherapien
Schlussfolgerungen
- In dieser echten Population von CIS- und RRMS-Patienten war ein höheres Alter bei Beginn der Immuntherapie mit einer geringeren Wirksamkeit in Bezug auf die Behinderungsprävention verbunden
- Eine frühzeitige Behandlung mit hochwirksamen Immuntherapien verringerte das Risiko der Zunahme von Behinderungen unabhängig vom Alter
Abstract 0099, Coerver E. et al., MSMilan2023: Absetzen der verlaufsmodifizierenden Erstlinientherapie bei stabiler Multipler Sklerose (DOT-MS): Eine früh beendete multizentrische randomisierte kontrollierte Studie
Die Folgen des Absetzens der Basistherapie bei MS sind noch nicht vollständig geklärt. Ziel dieser Studie war es daher, zu untersuchen, ob die Basistherapie bei Patienten mit stabiler MS ohne Wiederauftreten der entzündlichen Krankheitsaktivität abgesetzt werden kann.
Methoden
An dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie nahmen 89 Personen mit schubförmiger MS im Alter von ≥18 Jahren teil, die in den letzten 5 Jahren keine Schübe oder erhebliche MRT-Aktivität hatten.
45 beendeten die Basistherapie und 44 setzten die Basistherapie fort.
Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Patienten mit entzündlicher Krankheitsaktivität, definiert als bestätigter Schub oder erhebliche MRT-Aktivität während der Nachbeobachtung (≥3 neue T2-Läsionen oder ≥2 kontrastverstärkte Läsionen im MRT).
Ein vorzeitiger Abbruch der Studie wurde in Betracht gezogen, wenn der Anteil der Patienten mit entzündlicher Krankheitsaktivität in der „Abbruch“-Gruppe höher lag als in der „Fortsetzungs“-Gruppe und das 95 %-Konfidenzintervall dieser Differenz nicht den Wert Null umfasste.
Ergebnisse
- 67,4% weiblich, 32,6% männlich
- Mittleres Alter bei Aufnahme: 53,5 Jahre (Standardabweichung 7,8)
- Mittlere Nachbeobachtungszeit: 12,0 Monate (Interquartilsabstand 7,0-20,0)
- Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da während der Nachbeobachtung bei 6/45 Teilnehmern in der „Abbruch“-Gruppe eine entzündliche Krankheitsaktivität auftrat, die die vordefinierten Kriterien erfüllte, gegenüber 0/44 Teilnehmern in der „Fortsetzungs“-Gruppe (95% Konfidenzintervall des Unterschieds im Patientenanteil: 0,04-0,27)
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Krankheitsaktivität betrug 9,0 Monate (Interquartilsabstand 5,3-13,5)
- Von den 6 Teilnehmern mit entzündlicher Krankheitsaktivität erlitten 2 einen Rückfall
- Mittleres Alter dieser 6 Patienten: 48,7 Jahre (Standardabweichung 8,6)
- Alle begannen erneut mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie, was zu einer Stabilisierung der Krankheit führte.
- Zusätzlich zu diesen 6 Patienten traten bei 5 Patienten in der „Abbruch“-Gruppe und 1 Patient in der „Fortsetzungs“-Gruppe radiologische Krankheitsaktivitäten auf, die die definierten Kriterien für eine signifikante Krankheitsaktivität nicht erfüllten.
Schlussfolgerung
- Signifikante entzündliche Krankheitsaktivität kehrte bei 6/45 Teilnehmern (13,3%) zurück, die die Immuntherapie absetzten
- Auf Grundlage der geplanten Zwischenanalyse wurde die Studie in ihrer jetzigen Form abgebrochen.
Die Rede von Stephen Hauser war sehr inspirierend. EBV bleibt ein interessantes therapeutisches Ziel, aber es scheint schwierig und ein langer Weg zu sein, um Studienszenarien zu entwickeln, die sich auf die MS-Belastung auswirken würden. MS bei älteren Menschen ist ein brennendes Thema und wird von Jahr zu Jahr wichtiger werden, da die MS-Population immer älter wird. Ich bin froh, dass sich die Wissenschaftler mehr und mehr mit diesem Thema befassen. Und was den Aspekt der individuellen Medizin betrifft, so wäre es großartig, herauszufinden, wie man jeden Einzelnen am besten behandelt, wann man Immuntherapien absetzen oder ändern sollte und wie man das Fortschreiten der MS wirksam bekämpfen kann.
Bis bald und versuche, das Beste aus Deinem Leben zu machen,
Nele
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